Diagnóstico Integral Hematología

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I Y II CURSOS DE DIAGNÓSTICO INTEGRAL EN HEMATOLOGÍA. Dr. Joaquín Carril Carrillo lo Farga Institut Insti tuto o de Hematop Hematopatología atología de Méxic México. o. Queretaro, México Hospital Hospi tal Uni Universi versitario tario Ramón Ramón y Caja Cajall Salón Salón de d e Actos

Madr Madrid. id. España Coordinador: oord inador: Dr. Jesús Jesús Villarrubia Villarrubi a Serv Servic icio io de d e Hematolo Hematología gía Hospital Hospi tal Universitario Universi tario Ramón y Cajal, Cajal, Madrid Madrid Solicitada Solici tada acreditación acreditació n del curso curs o a la Agencia Lain Lain Entralgo Curso reconoci reco nocido do por p or la Sociedad Española de Hematol Hematol ogía y Hemoterapia Hemoterapia

Diagnóstic iagnós tico o integr i ntegra al en Hematolo Hematología gía.. La enorme complejidad que ha adquirido la Hematología en los últimos tiempos nos ha llevado a estudiarla de forma compartimentalizada, perdiéndose una visión de conjunto del sistema hematopoyético y su patología. Así, en muchas ocasiones, se estudian de forma independ independient iente e la clínica, clínica, la citología, citología, la histologí histología, la inmunolog inmunología, ía, la la genética, genética, la biología molecular, etc., lo que dificulta enormemente su entendimiento y nos impide llegar a un diagnóstico único e integrado. Si a esto añadimos los grandes avances realizados en los campos de la genética y de la biología molecular, llegamos a la conclusión de que, poco a poco, vamos olvidando los conceptos básicos de la bioquímica, de la biología celular y de la fisiopatología de las enfermedades hematológicas perdiéndose el concepto global de la patogenia y centrándonos solamente en una mutación o en un inmunofenotipo concreto para llegar a un diagnóstico final. Con este curso pretendemos realizar una aproximación al diagnóstico hematológico de forma integral, avanzando desde los conceptos más básicos, como son los moleculares, hasta los subcelulares, celulares, tisulares, orgánicos, clínicos y epidemiológicos. El Dr. Carrillo realiza este curso en México desde hace 12 años. Su duración es de dos años, impartiéndose enseñanzas teóricas y prácticas y consiguiéndose a su finalización el título de Especialista en Laboratorio de Hematología. Nuestra intención es realizar la parte teórica de este mismo curso en España, a lo largo de los próximos dos años y medio, distribuidos en 9 módulos de formación que engloben el diagnóstico hematológico en su totalidad. Para ello contamos con material novedoso, original del Instituto de Hematopatología de México recogido por el Dr. Carrillo durante más de 40 años, consistente en programas de realidad virtual, animación digital, microfilmación, etc., de una calidad excepcional, Este curso va dirigido a hematólogos, patólogos, inmunólogos, analistas, biólogos y todos aquellos profesionales dedicados al diagnóstico hematológico desde cualquiera de sus subespecialidades y, muy especialmente, a residentes, tutores, profesores y todos aquellos que están dedicados a la enseñanza de la hematología.

Dr. J esús Villarru Villarrubia bia Servicio de Hemat Hematología ología Hospital Ramón y Cajal, Madrid Coordinador del Curso

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Diagnóstic iagnós tico o integr i ntegra al en Hematolo Hematología gía.. La enorme complejidad que ha adquirido la Hematología en los últimos tiempos nos ha llevado a estudiarla de forma compartimentalizada, perdiéndose una visión de conjunto del sistema hematopoyético y su patología. Así, en muchas ocasiones, se estudian de forma independ independient iente e la clínica, clínica, la citología, citología, la histologí histología, la inmunolog inmunología, ía, la la genética, genética, la biología molecular, etc., lo que dificulta enormemente su entendimiento y nos impide llegar a un diagnóstico único e integrado. Si a esto añadimos los grandes avances realizados en los campos de la genética y de la biología molecular, llegamos a la conclusión de que, poco a poco, vamos olvidando los conceptos básicos de la bioquímica, de la biología celular y de la fisiopatología de las enfermedades hematológicas perdiéndose el concepto global de la patogenia y centrándonos solamente en una mutación o en un inmunofenotipo concreto para llegar a un diagnóstico final. Con este curso pretendemos realizar una aproximación al diagnóstico hematológico de forma integral, avanzando desde los conceptos más básicos, como son los moleculares, hasta los subcelulares, celulares, tisulares, orgánicos, clínicos y epidemiológicos. El Dr. Carrillo realiza este curso en México desde hace 12 años. Su duración es de dos años, impartiéndose enseñanzas teóricas y prácticas y consiguiéndose a su finalización el título de Especialista en Laboratorio de Hematología. Nuestra intención es realizar la parte teórica de este mismo curso en España, a lo largo de los próximos dos años y medio, distribuidos en 9 módulos de formación que engloben el diagnóstico hematológico en su totalidad. Para ello contamos con material novedoso, original del Instituto de Hematopatología de México recogido por el Dr. Carrillo durante más de 40 años, consistente en programas de realidad virtual, animación digital, microfilmación, etc., de una calidad excepcional, Este curso va dirigido a hematólogos, patólogos, inmunólogos, analistas, biólogos y todos aquellos profesionales dedicados al diagnóstico hematológico desde cualquiera de sus subespecialidades y, muy especialmente, a residentes, tutores, profesores y todos aquellos que están dedicados a la enseñanza de la hematología.

Dr. J esús Villarru Villarrubia bia Servicio de Hemat Hematología ología Hospital Ramón y Cajal, Madrid Coordinador del Curso

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Dr. Joaquín Jo aquín Carr Carrilillo lo-F -Farga. arga. Dr. J oaquin oaquin Carrillo Farga F arga es Médico Cirujan Cirujano, o, especialist especialista en P atología atología por la Universidad Universidad Nacional Autónoma de México. En los años 70 trabajó como anatomopatólogo en el Instituto Nacional de Pediat P ediatría. ría. En E n los 80 fue J efe del Depart Departam ament ento o de Hist Histología de la Facult F acultad ad de de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México y en los 90s fue cofundador de la escuela de Medicina de la Universidad Panamericana. Desde los años 90 es Rector y Director del Instituto de Hematopatología en Ciudad de México. A lo largo de estos años ha organizado más de 120 cursos de formación en diagnóstico hematológico destacando los 8 para la obtención del título de Especialista en Hematología de Laboratorio. Ha publicado alrededor de 100 artículos en revistas especializadas y es el autor de 5 libros de hematología. Su investigación básica se enfoca en células de Langerhans, alteraciones hereditarias de la proteína de la banda 3 del eritrocito y el diagnóstico morfológico de enfermedades lisosomales. Sus áreas de interés son el diagnóstico de enfermedades hematológicas hereditarias, histiocitosis, leucemias y linfomas.

II Curso d e Diagn Diagnós óstitico co Inte Int egral gr al en en Hemato Hematolo logía gía.. La gran aceptación que está teniendo el I Curso de Diagnóstico Integral en Hematología del P rofesor J oaquín oaquín Carrillo-Farga arrillo-Farga nos ha animado animado a empezar empezar una segunda segunda edición del mis mism mo. El curso nos brinda una oportunidad única de tener una visión integrada de toda la Hematología y nos enseña que para resolver nuestras dudas diagnósticas, a veces es necesario ir a la bioquímica, a la inmunología, a la genética, a la citología… Los alumnos que han acudido a los primeros módulos nos han contado que ha cambiado su manera de entender la Hematología y la forma de resolver sus problemas diarios en campo del diagnóstico hematológico. En este momento, este curso forma parte del programa de formación de residentes de hematología del Hospital Ramón y Cajal y creemos que es una oportunidad única para todos los residentes de hematología y de otras especialidades afines.

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MÓDUL MÓDUL O 1 HEMATOPOYESIS OBJETIVO OBJ ETIVOS S GENERAL GENERALES ES DEL MÓDULO 1.  Al f inal in alizar izar el mó dulo du lo el alumn alu mno: o: 

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Explicará el desarrollo embriológico normal de los sistemas hematopoyético y cardiovascular humanos, así como su interacción funcional, reconociendo histológicamente los diferentes órganos hematopoyéticos embrionarios y fetales. Discriminará los mecanismos generales de herencia, duplicación de DNA y síntesis proteica, interpretando el código genético, e identificando ultraestructuralmente las características del núcleo, ribosomas y retículo endoplásmico rugoso. Reconocerá la estructura histológica normal de la médula ósea, describiendo el funcionamiento de la estructura y función de las células estromales y su relación con las células hematopoyéticas. Y será capaz de explicar, a nivel molecular, la morfología de los precursores eritrocíticos normales.

HEMATOPOYESIS 1. EL ORIGEN ORIGEN DE LAS LA S CÉLULAS CÉLULA S HEMATOPOYÉTICAS. HEMATOPOYÉTICAS. 1.1 Concept Conceptos os básicos sobre el desarro desarrollo llo embrionar embrionario io 1.1.1 Diferenciación Diferenciación y potencialidad. 1.1.2. Estructura, función y características de los gametos. 1.1.3. El proceso de la fecundación. Herencia nuclear y herencia mitocondrial. 1.1.4. Primeras divisiones celulares y formación de los blastómeros y la mórula. 1.1.5 Formació ormación n del blastocisto. blastocisto. 1.1.6 Formació ormación n del meso mesoderm dermo o extraem extraembrionario. brionario. 1.1.7 Formació ormación n del embrión embrión trilam trilaminar inar y el saco vitelino. vitelino. 1.2 Desarrollo embriológico de los órganos hematopoyéticos. 1.2.1 Estructura structura y función hematopoyét hematopoyética ica del saco vitelino. vitelino. Form Formació ación n de los islotes islotes hemangioblásticos. Diferenciación a células endoteliales y células hematopoyéticas. Eritrocitos nucleados primitivos. Macrófagos. Marcadores inmunohistoquímicos de estas células. CD31, CD68, glicoforina. 1.2.2 Hematopoyesis Hematopoyesis en el meso mesoderm dermo o para-aórt para-aórtico ico y en la aorta. aorta. 1.2.3. Estructura y función hematopoyética del hígado. Estructura de los sinusoides. Células endoteliales, células de Von Küpffer y células de Ito. Eritrocitos, granulocitos y megacariocitos en el hígado. Marcadores inmunohistoquímicos de estas células. Glicoforina, CD31, CD68, elastasa, mieloperoxidasa, ieloperoxidasa, CD61. 1.2.4. Característ aracterísticas icas his histológicas tológicas del del proces proceso o de osificació osificación n intramem intramembranosa. branosa. 1.2.5. Caracterís aracterístticas histológicas histológicas del proceso proceso de osificación endocondr endocondral. al. 1.2.6 Maduración del hueso entretejido entretejido a hueso hueso laminar. laminar. Sis Sisttemas emas de Havers. Havers. 1.2.7 Estructura structura histológica y vascularización vascularización del hueso. Component omponentes es celulares. celulares. 1.2.8 Matriz extracelular: extracelular: prot proteoglica eoglicanos nos (perlecan) y proteí proteínas nas fibrosas: fibrosas : colágena y fibronectina. 1.2.9 Morfología Morfologí a de de los osteoblastos y osteoclastos osteoclastos en cortes his histo tológico lógicoss y en frotis frotis de aspirados de médula ósea. 1.2.10. Función Función hematopoyét hematopoyética ica de los osteoclastos; osteoclastos; osteopetrosis como como ejemplo ejemplo de la función función de los osteoclastos. osteoclastos. 4

1.3 Células tronco hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas. 1.3.1. Modelos matemáticos y biológicos. La necesidad de células madre en el sistema hematopoyético. Experimentos de cultivo in vivo e in vitro. Experimentos con marcadores cromosómicos. 1.3.2. Concepto de célula madre. Autoreplicación. Reproducción asimétrica. 1.3.3. Células pluripotenciales, bipotenciales y comprometidas. CFClinfo, CFCGEMM, CFCe/mg, CFCn/m, CFCeo, CFCbas, CFCccebadas, CFCn, CFCm/mac, CFCcdendríticas. 1.3.4. Factores de crecimiento y citocinas importantes para la hematopoyesis. 1.4 Concepto de Blasto. 1.4.1 Aspectos morfológicos de las células blásticas. Explicación molecular de la estructura del núcleo, nucleolo, cromatina y basofilia citoplásmica en las células blásticas. 1.4.2 Estructura de las proteínas. Relación entre la secuencia de aminoácidos y la estructura tridimensional; chaperonas. Relación de la estructura tridimensional con la función. Relación de la función proteica con la estructura y función celulares. Relación de la secuencia de aminoácidos con la secuencia de nucleótidos en el DNA. 1.4.3. Estructura del DNA. Bases nitrogenadas, desoxiribosa, nucleótidos. Apareamiento de las bases nitrogenadas. Complementaridad y antiparalelismo de las cadenas de DNA. Extremos 5' y 3' de las moléculas de DNA. 1.4.4. Duplicación del DNA. DNA primasa, DNA polimerasa. Replicación asimétrica. 1.4.5. Cromosomas mitóticos. Centrómeros, telómeros, puntos de origen de replicación. 1.4.6. Mecanismo general de la mitosis. Profase, anafase, metafase, telofase. 1.4.7. Cariotipo. Clasificación de los cromosomas. Nomenclatura de la clasificación cromosómica, brazos cortos y largos y bandas cromosómicas. 1.4.8. Cromatina. Estructura y función de las histonas. Nucleosomas. Eucromatina. Heterocromatina. 1.4.9. Estructura del núcleo. Envoltura nuclear. Poros nucleares. 1.4.10.Transcripción. RNA polimerasas tipos I, II y III. 1.4.11. RNA mensajero. Procesamiento del RNA. Código genético. 1.4.12. RNA de transferencia. Activación de los RNA de transferencia. 1.4.13. RNA ribosómico. Procesamiento del RNA ribosómico y formación de los ribosomas. Estructura y función del nucleolo. Ribosomas libres. Retículo endoplásmico rugoso. Síntesis proteica. 2. ESTRUCTURA HISTOLÓGICA DE LA MÉDULA ÓSEA. FUNCIÓN. 2.1. Relación entre la estructura histológica de la médula ósea y su función hematopoyética. 2.2. Estroma y producción de factores de crecimiento. 2.3. Estructura histológica y función de las células estromales: 2.4. Células adiposas. Fibroblastos reticulares. Células reticulares adventicias. 2.5. Endotelio y sinusoides medulares. 2.6. Mecanismo de salida transendotelial de células hematopoyéticas de la médula ósea a la sangre. 2.7. Otras células productoras de los factores de crecimiento. Macrófagos. Linfocitos T. 2.8. Estroma extracelular. Colágena. Fibronectina. Proteoglicanos. 2.9. Relaciones bioquímicas y anatómicas entre las células estromales con las células hematopoyéticas. 2.10. Adhesión celular. Moléculas de adhesión: Integrinas. Selectinas. Inmunoglobulinas. 2.11. Conceptos básicos sobre factores de crecimiento. 2.12. La membrana plasmática. Ultraestructura y organización molecular. 2.13. Receptores de membrana para factores de crecimiento. Factores de trascripción. Principios de regulación genética en eucariontes. 3. ASPECTOS TEÓRICOS GENERALES SOBRE LAS TÉCNICAS GENERALES DE ESTUDIO EN HEMATOLOGÍA. 3.1. Realización e interpretación de la biometría hemática. Tubo de Wintrobe. Cámara de Neubauer. Contadores automatizados. Histogramas. 5

3.2. Microscopía de luz. Campo claro. Campo oscuro. Contraste de fases. Contraste interferencial diferencial. 3.3. Frotis. Técnicas de Romanowsky. Wright. Giemsa. May-Grünwald. 3.4. Citoquímica no enzimática: Perls. PAShiff. 3.5. Citoquímica enzimática: Mieloperoxidasa. Fosfatasa alcalina. Fosfatasa ácida. Alfa naftil acetato esterasa. Alfa naftil butirato esterasa. Cloroacetato esterasa. Esterasas dobles. 3.6. Inmunocitoquímica e inmunofluorescencia. 3.7. Citometría y citofluorometría. 3.8. Cortes histológicos. Inclusión en parafina. Inclusión en plástico. Tinciones: HE, anilinas, citoquímica enzimática y no enzimática, inmunohistoquímica. 3.9. Técnica de microscopía electrónica de transmisión y microscopía electrónica de barrido. 3.10. Interpretación de micrografías electrónicas de transmisión y barrido 4. MADURACIÓN DE LA SERIE ROJA NORMAL. 4.1. Características morfológicas de: Proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritroblasto policromatófilo, eritroblasto ortocromático. Microscopía de luz. Microscopía electrónica. 4.2. Estructura de los islotes eritroblásticos. 4.3. Generalidades sobre síntesis de la hemoglobina. 4.4. Sideroblastos normales. 4.5. Mecanismo de la expulsión nuclear de los eritroblastos. Análisis ontogenético y filogenético de la importancia de eritrocitos anucleados en los mamíferos. 4.6. Estructura y función de los reticulocitos. Mecanismo de salida transendotelial de los reticulocitos de la médula ósea. 4.7. Estructura y función de los eritrocitos maduros. Generalidades sobre esqueleto membranoso. Ensamble del esqueleto membranoso. Microcirculación. Deformabilidad de los eritrocitos normales.

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MÓDULO 2 INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LAS ANEMIAS Y  ANEMIAS HIPOCROMAS OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO.  Al finali zar el módulo el alumno: 

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Explicará el concepto de anemia, a partir de la clasificación morfológica de la misma, identificando su fisiopatología y manifestaciones clínicas, así como su abordaje diagnóstico por laboratorio. Discernirá los diferentes aspectos de la síntesis de hemoglobina y su importancia en el desarrollo de enfermedades, así como describirá la estructura y función de la hemoglobina. Definirá los conceptos de hipocromía y microcitosis a nivel molecular y a nivel de valores de laboratorio, incluyendo los cambios que produce en la morfología de los eritrocitos. Describirá el metabolismo del hierro y sus principales alteraciones. Será capaz de diagnosticar la anemia ferropénica, explicando su etiología a diferentes niveles. Discernirá los diferentes aspectos de la síntesis de protoporfirina. Definirá los conceptos de sideroblastos normal y patológico. Describirá las relaciones entre la hepcidina y la ferroportina. Será capaz de diagnosticar las diferentes formas de anemia sideroblástica y distinguirlas de otras anemias hipocrómicas. 6

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Comprenderá los mecanismos básicos en la producción de los datos clínicos en las porfirias. Describirá los cambios moleculares que originan hemocromatosis. Describirá las bases moleculares de la síntesis de las globinas, con el fin de de comprender la patogenia de las talasemias. Distinguirá las diversas formas de talasemias, por medio de estudios de laboratorio, explicando sus mecanismos hereditarios moleculares complejos y la correlación genotipofenotipo de estas enfermedades. Comprenderá los conceptos de hemólisis y de eritropoyesis ineficaz.

INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LAS ANEMIAS Y  ANEMIAS HIPOCROMAS 1. CONCEPTOS GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA HEMOGLOBINA. 1.1. Estructura molecular de la hemoglobina. 1.1.1. Componentes de la hemoglobina 1.1.1.1. Hierro. 1.1.1.2. Distribución de hierro en el organismo. 1.1.1.3. Absorción de hierro. Agentes quelantes débiles y fuertes. El papel del jugo gástrico en la producción de quelantes débiles y en la modificación del pH. Histología de la mucosa gástrica. Mucinas intestinales como quelantes débiles. Estructura histológica de la mucosa intestinal. Criptas intestinales. Generación de las células epiteliales absortivas y su relación con la absorción de hierro. Ultraestructura de las células intestinales absortivas. 1.1.1.4. Mecanismos moleculares de la absorción intestinal. Absorción de hierro ferroso. DMT1 y regulación de su traducción. Estructura de los RNAm de proteínas con síntesis regulada por hierro. Elementos responsivos a hierro y proteínas reguladas por hierro (IREs, IRPs). Reductasa férrica de membrana. Estructura de la membrana plasmática basal de las células absortivas. Hefestina y ferroportina. Regulación de la traducción de ferroportina. Regulación de la ferroportina por la hepcidina. HFE, Hemojuvelina, receptores de transferrina II y su relación con la producción de Hepcidina. 1.1.1.5. Absorción de hierro férrico 1.1.1.6. Absorción del grupo HEME. HEME oxigenasa. 1.1.1.7. Transporte de hierro al plasma. Ceruloplasmina, hemopexina y transferrina. 1.1.1.8 Transporte de hierro a los tejidos. Transferrina. Estructura molecular. Cambios moleculares en los estados de apotransferrina, transferrina monoférrica y transferrina diférrica. 1.1.1.9. Absorción de hierro en los eritroblastos y otras células. Receptores de transferrina I y II. Estructura de los endosomas tempranos. Papel del DMT-1, reductasa férrica y bomba de protones en la absorción del hierro. Posibles mecanismos de transporte al interior de las mitocondrias. 1.1.1.10. El hierro intracelular. Mecanismos de almacenaje. Ferritina y hemosiderina. Movilización de hierro desde las reservas. 1.1.1.11. Protoporfirina. Síntesis del grupo HEME. Estructura tetrapirrólica. Fases de síntesis intramitocondriales. Fases de síntesis citoplásmicas. 1.1.1.12. Síntesis de globinas. Transcripción y traducción. Factores de iniciación. 1.2. Función de la hemoglobina. 1.2.1. Cambios estructurales de la oxi y deoxihemoglobina. Afinidad de la hemoglobina por el óxígeno. Efecto Bohr. Curva de disociación del oxígeno. Factores que afectan la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. 2-3-difosfoglicerato. Metahemoglobina, carboxihemoglobina. 2. PATOGENIA GENERAL DE LAS ANEMIAS MICROCÍTICAS HIPOCRÓMICAS. 2.1. Síntesis deficiente de hemoglobina por los eritroblastos. 2.2 Eritropoyesis microeritroblástica.

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3. EL CONCEPTO DE MICROCITOSIS. 3.1. El concepto de microcitosis. 3.1.1 Errores frecuentes en el concepto de microcitosis. 3.1.2 Volumen de los eritrocitos vs diámetro. 3.1.3 Análisis tridimensional de los leptocitos y esferocitos. 3.1.4 Reconstrucciones tridimensionales por computadora y estudios con microscopía electrónica de barrido. 4. EL CONCEPTO DE HIPOCROMIA. 4.1. La relación volumen / hemoglobina. 4.1.1 Errores frecuentes en el concepto de hipocromia. 4.1.2 Hemoglobina globular vs concentración de hemoglobina globular. 5. ANEMIA SIDEROPÉNICA Y ANEMIA DE LOS PADECIMIENTOS CRÓNICOS. 5.1. Generalidades. 5.1.1 La importancia del hierro en otras proteínas aparte de la hemoglobina: mioglobina, citocromos, aconitasa y ferroquelatasa. Ribonucléotido reductasa, síntesis de DNA y duplicación celular. Glutatión peroxidasa y mecanismos antioxidantes. 5.1.2 Alteraciones de estas proteínas en las deficiencias de hierro graves y suparticipación en la patogenia de la enfermedad. 5.2. Anemia sideropénica 5.2.1. Deficiencia de hierro. Distribución del hierro en el organismo: Hemoglobina. Mioglobina. Citocromos y otras enzimas. Hierro de reserva. Hierro de transporte. Necesidades diarias de hierro según la edad y el sexo. Pérdidas normales diarias. 5.2.2. Etiología. 5.2.3. Deficiencias dietéticas: Contenido de hierro en los alimentos. Disponibilidad de hierro para la absorción. Efecto de los quelantes débiles fuertes en la absorción de hierro. 5.2.4. Deficiencias en la absorción: Aclorhidria. Gastrectomía. Síndromes de malabsorción. Enfermedad celíaca. Deficiencias hereditarias de DMT-1 y Hefestina. 5.2.5. Deficiencias en el transporte: Atransferrinemia congénita. Aceruloplasminemia congénita. 5.2.6. Pérdidas aumentadas: Sangrado gastrointestinal. Hemorroides. Ingesta de salicilatos. Ulcera péptica. Hernia hiatal. Diverticulitis. Neoplasias. Colitis ulcerativa. Uncinariasis. Alergia a la leche en niños. Esquistosomiasis. Tricocefalosis. Excesivo flujo menstrual. Donación repetida de sangre. Hemoglobinuria. Sangrado auto inducido. Hemosiderosis pulmonar idiopática. Síndrome de Goodspasture. Telangiectasia hemorrágica hereditaria. Enfermedades de la hemostasia. Insuficiencia renal crónica con hemodiálisis. Anemia de la hemoglobinuria de marcha. 5.2.7. Varios: Síndrome de Shaidi-Nathan-Diamond. Anemia familiar microcítica con mala absorción y metabolismo anormal del hierro. Anticuerpos para receptores de transferrina. Administración de galio. Intoxicación por aluminio. 5.2.8. Requerimientos aumentados: Infancia. Embarazo. Lactancia. 5.2.9. Diagnóstico de la deficiencia de hierro. 5.2.10. Diferentes etapas de la deficiencia de hierro: prelatente, latente. anemia ferropénica. 5.2.11. Valores en la biometría hemática. Histogramas característicos de volumen y concentración de hemoglobina. Cambios en los histogramas en las diferentes etapas de la anemia ferropénica. 5.2.12. Morfología de los frotis sanguíneos y explicación molecular de cada alteración. Deficiente síntesis de protoporfirina y globinas en la deficiencia de hierro y su relación con la microcitosis, hipocromia, basofilia difusa y codocitos. 5.2.12.1 Disminución de traducción de ALA sintetasa secundaria a deficiencia de hierro y sus consecuencias en la síntesis de hemoglobina. 5.2.12.2 Disminución de la traducción de globinas por deficiencia de HEME y sus consecuencias en la síntesis de hemoglobina. 5.2.12.3 Eliptocitos hipocrómicos: defectos adquiridos en el esqueleto membranoso en la deficiencia de hierro. 8

5.2.12.4 Poiquilocitos: defectos adquiridos en los mecanismos antioxidantes. Deficiencia adquirida de glutatión peroxidasa en la deficiencia de hierro. 5.2.12.5. Punteado basófilo: defectos adquiridos en la pirimidina-5-nucleotidasa en la deficiencia de hierro grave. 5.2.13. Morfología en la médula ósea: Eritropoyesis microeritroblástica. Tinción de Perls para hierro no hémico en la médula ósea normal y en la deficiencia de hierro. 5.2.14. Diagnóstico de deficiencia de hierro por determinaciones químicas. Concentración sérica de hierro, capacidad total de fijación de transferrina, índice de saturación de transferrina. Ferritina. Receptores de transferrina libres. 5.2.15. Diagnóstico diferencial. Anemia de los padecimientos crónicos, talasemias, hemoglobinopatías. Anemias sideroblásticas. Intoxicación por plomo. Complicaciones por la administración de hierro en estas enfermedades. 5.3 Anemia de los padecimientos crónicos. 5.3.1. Metabolismo anormal del hierro en las anemias de los padecimientos crónicos. Secuestro de hierro en los macrófagos y hepatocitos. Papel de la Hepcidina. Defectos en la producción de eritropoyetina. 5.3.2. Morfología en la sangre y en la médula ósea. Determinaciones útiles en el establecimiento del diagnóstico diferencial con la deficiencia de hierro: Indice de saturación de transferrina. Ferritina. Hemosiderina en la médula ósea.  ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS, PORFIRIAS Y HEMOCROMATOSIS. 1. ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS. 1.1. Los sideroblastos normales. Conceptos generales sobre ferritina citoplásmica. Los siderosomas normales. 1.2. Estructura y función mitocondriales. Membrana externa, membrana interna, crestas mitocondriales, matriz mitocondrial. Bioenergética: Fotosíntesis. Glucólisis. Ciclo de Krebs. Oxidación de los ácidos grasos. Cadena de transporte electrónico y fosforilación oxidativa. Hipótesis quimiosmótica. ATP sintetasa. 1.3. Síntesis de HEME. Mecanismos de transporte de las enzimas al interior de las mitocondrias. Enzimas involucradas en la síntesis de protoporfirina y HEME: Sintetasa de ácido delta-amino levulínico. Deshidratasa de ALA. Desaminasa de porfobilinógeno. Sintetasa de uroporfirinógeno III. Decarboxilasa de uroporfirinógeno III. Oxidasa de coproporfirinógeno. Oxidasa de protoporfirinógeno. HEME sintetasa (ferroquelatasa). 1.4. Patogenia de la formación de sideroblastos patológicos. Deficiencias enzimáticas. Deficiencia de vitamina B6. Acumulación de hierro intramitocondrial. Ultraestructura de los sideroblastos patológicos. Eritropoyesis ineficaz. 1.5. Anemias sideroblásticas hereditarias. 1.5.1 Deficiencia hereditaria de ALA sintetasa. 1.5.2 Deficiencia hereditaria del transportador ABC7 1.6. Anemias sideroblásticas por alteraciones en el genoma mitocondrial. 1.6.1 Síndrome de Pearson. 1.6.2 Síndrome de Kearns-Sayre. 1.7. Anemias sideroblásticas adquiridas secundarias. Intoxicación por plomo, alcohol, cloramfenicol, isoniacida, cicloserina y pirazinamida. 1.8. Anemia sideroblástica "primaria" (mielodisplásica). 1.9. Diagnóstico. 1.10. Biometría hemática en las diferentes formas de anemia sideroblástica. La importancia de los histogramas de volumen y concentración de hemoglobina en el diagnóstico de las formas hereditarias y adquiridas. 1.11. Análisis de los frotis sanguíneos en las anemias sideroblásticas: microcitosis, hipocromia, poblaciones dobles de eritrocitos, cuerpos de Pappenheimer. 1.12. Formación de cuerpos de Pappenheimer. Morfología, citoquímica y ultraestructura de los cuerpos de Pappenheimer. 1.13. La médula ósea en las anemias sideroblásticas. Sideroblastos patológicos ("en anillo"). 9

1.14. Determinaciones de hierro, capacidad total de fijación, índice de saturación y ferritina en las anemias sideroblásticas. Diagnóstico diferencial con otras anemias microcíticas. 2. PORFIRIAS. 2.1. Historia de las porfirias 2.2. Etiología y patogenia. Síntesis del grupo HEME. 2.3. Clasificación de las porfirias 2.3.1. Manifestaciones clínicas. Neuropsiquiátricas. Cutáneas. Hematológicaas. 2.3.2. Detección de las crisis agudas. 2.3.3. Fisiopatología y defectos enzimáticos. 2.3.4. Porfiria eritropoyética. Deficiencia de sintetasa de uroporfirinógeno III. Anemias diseritropoyéticas asociadas. 2.3.5. Protoporfiria eritropoyética. Deficiencia de ferroquelatasa. 2.3.6. Porfiria por deficiencia de la deshidratasa de ácido 5-aminolevulínico. 2.3.7. Porfiria aguda intermitente. Deficiencia de desaminasa del ácido 5-aminolevulínico. 2.3.8. Coproporfiria hereditaria. Deficiencia de oxidasa de coproporfirinógeno. 2.3.9. Porfiria variegata. Deficiencia de oxidasa de protoporfirinógeno. 2.3.10. Porfiria cutánea tarda. Deficiencia de decarboxilasa de uroporfirinógeno. 3. HEMOCROMATOSIS. 3.1. Hemocromatosis hereditaria. Diferentes formas moleculares. Tipos 1, 2A, 2B, 3 y 4 3.1.1. Etiología y patogenia. Acumulación de hierro en tejidos. Actividad defectuosa de HFE. La importancia del HFE en la regulación de hepcidina. 3.1.2. Hemocromatosis hereditarias por alteraciones en otras proteínas: Hemojuvelina (2A), Hepcidina (2B), Receptor de transferrina II (3) y Ferroportina (4). 3.1.3. Diagnóstico. 3.1.4 Manifestaciones clínicas y de laboratorio. Determinaciones de hierro, capacidad total de fijación, índice de saturación y ferritina. 3.1.5. Patología hepática, pancreática, cardiovascular y endócrina en las hemocromatosis hereditarias. 3.1.6. Diagnóstico diferencial 3.2 Hemocromatosis secundarias: 3.2.1. Anemias sideroblásticas crónicas severas. Talasemias severas. Siderosis Bantú. Anemias diseritropoyéticas congénitas. Anemias hemolíticas hereditarias. TALASEMIAS. 1. BASES MOLECULARES DE LAS TALASEMIAS. 1.1. Clasificación de las talasemias. 1.2. Generalidades sobre la síntesis de las cadenas globínicas. 1.3. Bases moleculares de las alfa-talasemias. El cluster de genes de alfa-globinas en el cromosoma 16. Los genes de las cadenas  y . 1.4. Bases moleculares de las beta-talasemias. El cluster de genes de beta-globinas en el cromosoma 11. Los genes de las cadenas , , G, A y . 1.5. Diversidad fenotípica de las talasemias. Mecanismos responsables de la diversidad fenotípica. Formas heterocigotas y homocigotas. Heterogeneidad de los defectos moleculares. 1.6. Defectos moleculares en las beta talasemias. Genes "Beta0" y "Beta+". Defectos en el promotor, splicing, intrones, codones de terminación prematuros, desplazamientos de bases, deleciones y otros. 1.7. Defectos moleculares en las alfa talasemias. Deleciones. Hemoglobina Constant-Spring. 2. PATOGENIA DE LAS TALASEMIAS. 2.1. Deficiente síntesis de cadenas globínicas. Microcitosis, hipocromia, leptocitos y codocitos. 2.1.1. Acumulación de cadenas alfa o beta excedentes. Precipitados de cadenas excedentes. 2.2. Eritropoyesis ineficaz y hemólisis. 10

2.2.1. La ultraestructura de los sinusoides de la médula ósea y el mecanismo de salida a la sangre de eritrocitos normales y con precipitados de cadenas globínicas. Mecanismo molecular de la salida transendotelial de los reticulocitos. Eritropoyesis ineficaz y formación de poiquilocitos. 2.2.2. La estructura histológica del bazo. Los cordones medulares y los sinusoides. Macrófagos, células fibroblásticas reticulares, células endoteliales sinusoidales y fibras reticulares / membrana basal de los sinusoides. Técnicas inmunohistoquímicas para reconocer las estructuras anteriores: CD68, bcl2, colágena tipo IV. Mecanismo de hemólisis y formación de poiquilocitos talasémicos. 3. COMPLICACIONES DE LAS TALASEMIAS. 3.1. Depósito de hierro en los tejidos y sus consecuencias. Diagnóstico de sobrecarga de hierro. 3.2. Alteraciones óseas. Receptor de vitamina D. 4. DIAGNÓSTICO DE LAS BETA, BETA-DELTA, ÉPSILON-GAMMA-DELTA-BETA TALASEMIAS Y ALFA TALASEMIAS. 4.1. Formas mayores e intermedias: Biometría hemática. Histogramas. Frotis de sangre periférica. Electroforesis de hemoglobina. Niveles de hierro. 4.1.2. Talasemias menores. Biometría hemática. Histogramas. Frotis de sangre periférica. Electroforesis de hemoglobina. Determinación de hemoglobina A2 y fetal. 4.1.3. Los problemas y errores frecuentes de diagnóstico en las talasemias menores. 4.1.4. Hemoglobinopatías talasémicas: Hemoglobinas Lepore. Hemoglobinopatía E 4.2.. Alfa talasemias 4.2.1. Hydrops fetalis con 100% de hemoglobina Bart. 4.2.2. Enfermedad por hemoglobina H. 4.2.3. Alfa talasemias mínima y menor.

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MÓDULO 3  ANEMIAS NORMOCÍTICAS. ANEMIAS HEMOLÍTICAS. APLASIA DE SERIE ROJA. ANEMIAS MACROCÍTICAS. OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO.  Al finali zar el módulo, el alumno: 

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Reconocerá los mecanismos generales de producción de las anemias normocíticas, normocrómicas, y dentro de éstas, las anemias hemolíticas. Distinguirá los diversos mecanismos de hemólisis extravascular e intravascular y explicará el destino de los diferentes productos de la hemoglobina. Identificará las manifestaciones clínicas y alteraciones detectables en la sangre que ocurren en las anemias hemolíticas, a través del estudio de la morfología general observada en los frotis de pacientes que sufren dichas anemias, explicándolo a nivel molecular. 11

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Asimismo, reconocerá, en detalle clínico y morfológico, las eliptocitosis hereditarias y la eliptocitosis del Sudeste de Asia. Describirá el proceso clínico y morfológico que se efectúa para estudiar las esferocitosis hereditarias y otras alteraciones de la membrana eritrocítica. Identificará los mecanismos patogénicos y la patología molecular de las hemoglobinopatías, así como las complicaciones producidas por éstas, con el fin de diagnosticar, en bases clínicas y morfológicas, los diferentes tipos de hemoglobinopatías. Explicará el funcionamiento del metabolismo energético y el sistema antioxidante de los eritrocitos. Reconocerá las consecuencias bioquímicas y funcionales producidas por los defectos enzimáticos de los eritrocitos y será capaz de diagnosticar las diversas enfermedades producidas por éstos. Diferenciará los mecanismos patogénicos que producen las diferentes anemias hemolíticas adquiridas, con el fin de diagnosticarlas clínica y morfológicamente. Reconocerá, a nivel molecular, los defectos de las células tronco hematopoyéticas de las células estromales de la médula ósea y de los factores de crecimiento que producen anemias por deficiente producción de eritrocitos, así como identificará los mecanismos patogénicos de los diversos agentes etiológicos que producen este tipo de anemias. Será capaz de diagnosticar las anemias por deficiente producción de eritrocitos, con base en el análisis de la morfología de la médula ósea. Identificará la bioquímica, fisiología y función en el metabolismo y en la síntesis del DNA del ácido fólico y de la vitamina B12, así como su etiología y los efectos metabólicos y hematológicos de estas deficiencias. Realizará un abordaje diagnóstico adecuado de las anemias macrocíticas y conocerá a fondo las alteraciones morfológicas de estas enfermedades.

 ANEMIAS HEMOLÍTICAS I. 1. LAS ANEMIAS NORMOCÍTICAS NORMOCRÓMICAS. 1.1. Mecanismos generales de producción: disminución en la producción de eritrocitos y aumento en la destrucción (hemólisis patológica). 2. LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS. GENERALIDADES. 2.1. Vida media de los eritrocitos y factores que la determinan. 2.2. Conceptos generales sobre anemia hemolítica y hemólisis compensada. 2.3. Aumento de eritropoyesis secundaria a la hemólisis. Reticulocitosis y reticulocitos de estrés. Basofilia difusa. Cuerpos de Howell-J olly. Falsa macrocitosis. Eritropoyesis extramedular. 2.4. Anemias hemolíticas hereditarias y adquiridas. Hemólisis patológica por alteraciones intracorpusculares y extracorpusculares. 2.5. Consecuencias del aumento de catabolismo de la hemoglobina. 2.6. Hemólisis intravascular y extravascular. Metabolismo de la bilirrubina y urobilinógeno. Metabolismo de haptoglobina y hemopexina. Hemoglobinemia. Hemoglobinuria. Hemosiderinuria. 3. ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS. 3.1. Mecanismos patogénicos generales de las anemias hemolíticas hereditarias 3.1.1. Defectos de la membrana y del esqueleto membranoso (módulos 6 y 7) 3.1.2. Defectos hereditarios de la hemoglobina (Módulo 7 y 8). 3.1.3. Defectos hereditarios en las enzimas eritrocíticas (Módulo 8). 3.1.4. Defectos en el metabolismo de las porfirinas (Módulo 4).

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4. ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR DEFECTOS DE LA MEMBRANA Y DEL ESQUELETO MEMBRANOSO. 4.1 Membrana celular del eritrocito 4.1.1. Composición de la membrana del eritrocito. 4.1.2. Estructura y función de las proteínas de membrana y del esqueleto membranoso. Banda 3. Glicoforinas. Espectrinas alfa y beta. Anquirina. Proteína 4.1. Actina. Tropomiosina.  Tropomodulina. Dematina. 4.1.3 Características de la membrana del eritrocito. Deformabilidad. Estabilidad. Permeabilidad. Transporte iónico. Envejecimiento. 5. LAS ELIPTOCITOSIS HEREDITARIAS. 5.1. Etiología y patogenia. Defectos "horizontales" en la unión en el esqueleto membranoso. Determinantes moleculares de la severidad clínica. Formas heterocigotas y homocigotas. 5.2. Patogenia de la formación de eliptocitos y poiquilocitos y mecanismos de hemólisis. Morfología en frotis sanguíneos. 5.3. Algunos ejemplos de defectos moleculares: alfas espectrina Corbeil, Saint Louis y P ont de Sôr. 5.4. Alfa espectrina LELY y su interacción con otras alfa espectrinas eliptogénicas. 5.5. Defectos de tipo "talasémico" en alfa espectrinas. Piropoquilocitosis hereditaria. 5.6. Beta espectrinas Cagliari y Nagoya. 6. ELIPTOCITOSIS DEL SUDESTE DE ASIA (SAO). 6.1. Eliptocitosis del Sudeste de Asia. Deleción parcial en el gen de la proteína de la banda 3, defectos del esqueleto membranoso e hiperhidratación celular. 6.2. Morfología y ultraestructura de los eliptocitos estomatocíticos. Histogramas característicos de la eliptocitosis del Sudeste de Asia.  ANEMIAS HEMOLÍTCAS II. 1. ESFEROCITOSIS HEREDITARIA. 1.1. Patogenia general de las diferentes formas: disminución de la superficie de membrana por pérdida de vesículas lipídicas. 1.2. Deficiencias de ankirina, proteína de la banda 3, beta espectrina y alfa espectrina. 1.3. Mecanismos hereditarios y manifestaciones clínicas. Esferocitosis dominantes y recesivas. 1.4. Morfología y ultraestructura de los esferocitos. Interpretación de la prueba de fragilidad osmótica 1.5. Otras enfermedades en las que se observan esferocitos 2. OTRAS ALTERACIONES DE LA MEMBRANA. 2.1. Estomatocitosis hereditaria. Deficiencia de estomatina. Rh null. 2.1.1.Hiperhidratación de los eritrocitos. Macrocitosis e hipocromia en los estomatocitos. 2.1.2. Estomatocitosis adquiridas. Alcoholismo agudo. 2.2. Acantocitosis hereditarias. Morfología de los acantocitos. Abetalipoproteinemia. Síndromes de Corea-acantocitosis. Enfermedad de Wolman. Enfermedad de células "I". 2.3. Equinocitosis. Morfología de los equinocitos y diferencias con esquizocitos y acantocitos. 3. ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES (DREPANOCITOSIS). 3.1. Alteraciones genéticas en el gen de la cadena de beta globina en la hemoglobinopatía S. 3.2. Alteraciones estructurales de la hemoglobina S. Bases bioquímicas de la polimerización de la hemoglobina S. Desoxigenación. Cambios membranosos secundarios en las células falciformes. Drepanocitos irreversibles y adherencia al endotelio. 3.3. Mecanismos de herencia. El espectro de enfermedades producidas por la hemoglobina S. Heterocigotos. Homocigotos. Dobles heterocigotos. Variabilidad en la severidad de las formas homocigotas. 13

3.4. Manifestaciones clínicas. Crisis vaso-oclusivas. Alteraciones esqueléticas, esplénicas, cardiopulmonares, hepáticas, oftálmicas y del sistema nervioso central. Crisis aplásicas. 3.5. Diagnóstico. Datos de laboratorio. Morfología. Prueba de inducción de drepanocitos. Electroforesis de hemoglobina. Microscopía de luz polarizada. Ultraestructura. Imágenes tridimensionales. Diagnóstico prenatal. 4. HEMOGLOBINOPATÍA C Y HEMOGLOBINOPATÍA SC. 4.1. Alteraciones estructurales de la hemoglobina C y cambios en el gen de la cadena globínica beta. Morfología de los eritrocitos en las formas heterocigotas y homocigotas. Codocitos. Cristales de hemoglobina C. 4.2. Mecanismos de herencia. Dobles heterocigotos SC. Manifestaciones clínicas en la hemoglobinopatía SC 4.3. Diagnóstico. Datos de laboratorio. Morfología del frotis sanguíneo. Electroforesis de hemoglobina. Inducción de cristales de hemoglobina C. 5. S-BETA TALASEMIA. 5.1 Herencia, datos de biometría y de electroforesis de hemoglobina. 6. ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA D. 6.1. Alteraciones estructurales de la hemoglobina D. Dobles heterocigotos SD. 6.2. Diagnóstico. Morfología. Electroforesis. 7. ENFERMEDAD POR HEMOGLOBINA E. 7.1. Alteraciones estrucutrales de la Hemoglobina E. Electroforesis. Diagnóstico diferencial con las talasemias.  ANEMIAS HEMOLÍTICAS III. 1. METHEMOGLOBINEMIA. 1.1. Methemoglobinemia hereditaria. Deficiencia de citocromo b5 reductasa. Papel de la reductasa de methemoglobina dependiente de NADPH en presencia de donadores electrónicos exógenos. 1.2. Methemoglobinemia tóxica. 1.3. Hemoglobinas M. Bases bioquímicas y moleculares de la unión irreversible del hierro. Defectos hereditarios en las cadenas alfa y beta globínicas; su relación con las manifestaciones clínicas en el primer año de vida. 1.4. Determinación de Methemoglobina. Espectro de absorción de hemoglobinas M. Electroforesis de hemoglobinas M. 1.5. Bases bioquímicas para el tratamiento de las methemoglobinemias. Azul de metileno. Riboflavina. 2. HEMOGLOBINAS INESTABLES. 2.1. Estabilidad e inestabilidad del tetrámero de hemoglobina. Sitios críticos en los que los cambios de aminoácidos producen inestabilidad. Precipitación de las hemoglobinas y sus consecuencias. Oxidación del grupo HEME. Hemólisis. 2.2. Manifestaciones clínicas. 2.3. Diagnóstico. El papel del la biometría hemática y el análisis morfológico de los eritrocitos en el diagnóstico. Pruebas para hemoglobinas inestables. Estabilidad al calor. Isopropanol. Azul de cresilo. 3. GENERALIDADES SOBRE LOS DEFECTOS ENZIMÁTICOS DE LOS ERITROCITOS. 3.1 Metabolismo energético y sistema antioxidante de los eritrocitos. 3.2. Glucólisis. 2-3 difosfoglicerato. Sitios de producción de ATP y NADH 3.3. Vía de las pentosas. Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Formación de NADPH. Fase oxidativa y no oxidativa. Función en el eritrocito en relación al mecanismo antioxidante. 14

3.4. Mecanismo antioxidante: glutamil-cisteína sintetasa, glutatión sintetasa, glutatión reductasa, glutatión peroxidasa.. 3.5. Consecuencias de los defectos en el mecanismo antioxidante. Formación de enlaces disulfuro entre globinas, proteínas del esqueleto y proteínas de la membrana. Formación de cuerpos de Heinz. Formación de degmacitos y hemighosts. Hemólisis intra y extravascular. 4. DEFICIENCIA DE LAS ENZIMAS DE LA GLUCÓLISIS. 4.1. Hexocinasa, fosfofructocinasa, glucosa fosfato isomerasa, piruvato cinasa 4.2. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico. Características de la biometría hemática y del frotis de sangre. Determinación enzimática. 5. DEFICIENCIA DE LAS ENZIMAS DEL SISTEMA ANTIOXIDANTE. 5.1. Deficiencias de glutatión peroxidasa, glutacion reductasa, _-glutamilcisteína sintetasa y glutatión sintetasa. 5.2. Deficiencia de Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa 5.2.1. Herencia. Manifestaciones clínicas de las crisis hemolíticas. Anemia hemolítica congénita no esferocítica. Relación con la enfermedad granulomatosa crónica de la infancia. 5.2.2. Patogenia. Sustancias oxidantes y factores desencadenantes: Fármacos, infección, favismo. Alteración de la vía de las pentosas. Estrés oxidativo. Hemólisis 5.2.3. Diagnóstico. Características de la biometría hemática y del frotis de sangre. Inducción in vitro de cuerpos de Heinz. Tinción citoquímica en el diagnóstico de las heterogicotas. Determinación de la enzima: pruebas cualitativas, pruebas cuantitativas. Diagnóstico diferencial.  ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS. 6. ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES. 6.1. Concepto y mecanismos de autoinmunidad 6.1.1. Estructura de los anticuerpos. Anticuerpos calientes. Anticuerpos fríos. 6.1.2. Antígenos. Epítopes. 6.1.3. Fijación del complemento. Descripción de la vía clásica y alternativa. 6.1.4. Fagocitosis. 6.1.5. Realización e interpretación de la prueba de Coombs directa e indirecta 6.2. Anemias hemolíticas por anticuerpos calientes. 6.2.1 Causas. Enfermedades autoinmunes. Lupus eritematoso diseminado. Neoplasias linfoides. Fármacos. Manifestaciones clínicas. 6.2.2. Patogenia. IgG. Receptores Fc y C3 de macrófagos hepáticos y esplénicos. 6.2.3. Diagnóstico. Datos de eritropoyesis aumentada. Esferocitos. Prueba de Coombs directa anti IgG y anti-complemento. 6.3. Anemias hemolíticas por anticuerpos fríos. 6.3.1. Causas. Mycoplasma pneumoniae. Mononucleosis infecciosa. Neoplasias linfoides. 6.3.2. Patogenia de la crioaglutininemia. IgM y aglutinación. Concepto y origen de las crioaglutininas. Diferencia con las crioglobulinas. Fijación del complemento. Hemólisis intravascular 6.3.3. Diagnóstico. Características de la biometría hemática y del frotis de sangre. 6.3.4. Determinación de crioaglutininas. 6.4. Hemoglobinuria paroxística por frío 6.4.1. Patogenia. Anticuerpo de Donath-Landsteiner. Hemolisinas. Mecanismo de fijación del complemento y su relación con la exposición al frío. Hemólisis intravascular. 6.4.2. Manifestaciones clínicas de las crisis hemolíticas. 6.4.3. Diagnóstico. Prueba bifásica de Donath-Landsteiner. Prueba de Coombs en frío. 6.5 Anemias hemolíticas autoinmunes por medicamentos. 6.5.1. Mecanismos patogénicos. Medicamentos como haptenos. Medicamentos como parte de complejos inmunes. Medicamentos que estimulan la formación de autoanticuerpos. 15

Alfametildopa e inhibición de linfocitos T supresores. Ejemplos de medicamentos que son responsables de cada mecanismo. 6.5.2. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico diferencial. 7. ANEMIAS HEMOLÍTICAS MECÁNICAS. 7.1. Etiología. Trauma por válvulas cardiacas anormales. Microangiopatía. Hemoglobinuria de la marcha y entidades relacionadas. 7.1.1. Patogenia. Fragmentación eritrocítica y hemólisis intravascular: Concepto y morfología de los esquizocitos, Hemoglobinuria. 7.1.2. Diagnóstico. Características de la biometría hemática y del frotis de sangre. 7.2 Anemia hemolítica microangiopática. 7.2.1. Causas. Coagulación intravascular diseminada. Púrpura trombocitopénica trombótica. Síndrome urémico hemolítico. Hipertensión arterial maligna. 7.2.2. Manifestaciones clínicas y de laboratorio. 7.2.3. Patogenia de la hemólisis microangiopática. Mallas de fibrina. 7.2.4. Abordaje diagnóstico. Importancia del diagnóstico temprano. Morfología. 7.2.5. Esquizocitos. Diferencias entre esquizocitos, acantocitos, equinocitos, poiquilocitos y queratocitos. 7.2.6. Diagnóstico diferencial: anemia hemolítica por oxidantes. 8. ANEMIA HEMOLÍTICA POR OXIDANTES ADQUIRIDA. 8.1. Mecanismos patogénicos. Inhibición enzimática. Oxidación de GSH intracelular. Arsénico, plomo, cobre, cloratos. Dosis de oxidantes. 8.2. Crisis hemolíticas. Características de la biometría hemática y del frotis de sangre. 8.3. Enfermedad de Wilson. Defectos moleculares. Patrones de herencia. Manifestaciones clínicas y complicaciones. 9. ANEMIA HEMOLÍTICA ASOCIADA A INSUFICIENCIA HEPÁTICA. 9.1. Patogenia. Colesterol no esterificado. Formación de acantocitos. Rigidez membranosa y hemólisis en el bazo. 10. ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR MICROORGANISMOS. 10.1 Protozoarios 10.1.1. Plasmodium. Ciclo de vida. Vectores. Manifestaciones clínicas. Patogenia. 10.1.2. Morfología de las diversas especies de Plasmodium observados en los frotis sanguíneos. Pigmento palúdico. Diagnóstico por gota gruesa. 10.1.3. Babesia. Vectores. Patogenia. Morfología en el frotis sanguíneo. 10.1.4. Trypanosoma brucei. Ciclo de vida. Vector. Manifestaciones clínicas de la enfermedad del sueño. Patogenia. Morfología en el frotis sanguíneo. Mecanismos de hemólisis. Mecanismos de escape del microorganismo al aparato inmune. 10.1.5. Leismania donovani. Ciclo de vida. Vector. Manifestaciones clínicas. 10.1.5.1. Morfología en frotis de médula ósea. Activación de los macrófagos y mecanismos de hemólisis. 10.2. Histoplama capsulatum. Mecanismos de hemólisis. 10.3 Bacterias 10.3.1. Bartonella bacilliformis. Manifestaciones clínicas de la Fiebre de Oroya (aguda) y de la verruga peruana (crónica). Patogenia de las lesiones. 10.3.2 Clostridium welchii. Abortos sépticos. Morfología del frotis sanguíneo. 11. ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR OTROS VENENOS Y TOXINAS. 11.1. Veneno de serpientes. LAS ANEMIAS POR DEFICIENTE PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS.

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1. GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS POR DEFICIENTE PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS. 1.1. La producción normal de los eritrocitos. Células tronco hematopoyéticas. 1.2. Células formadoras de colonias eritrocíticas. Eritroblastos. Eritropoyetina. 1.3. Estroma medular. Factores de crecimiento. 1.4. Conceptos de eritropoyesis eficaz e ineficaz. 1.5. Concepto y patogenia de la mieloptisis. Concepto y patogenia de la mielofibrosis 2. ANEMIA APLÁSICA. 2.1. Defectos en la maduración de células tronco hematopoyéticas. Concepto de pancitopenia. Concepto de aplasia. 2.2. Etiología. Hipoplasia medular idiopática y adquirida. Mecanismos patogénicos de químicos, fármacos, radiación, virus, leucemia linfocítica crónica tipo T CD8. Ejemplos. 2.3. Hipoplasia medular hereditaria. Anemia de Fanconi. Fragilidad cromosómica. Proteínas FANC y su función. Formas de anemia de Fanconi 2.3.1. Disqueratosis congénita. Función de la telomerasa. 2.4. Abordaje diagnóstico. Importancia de la historia clínica. Manifestaciones clínicas. 2.5. Histograma. Morfología frotis sanguíneo. Morfología médula ósea. Diagnóstico diferencial con Hemoglobinuria paroxística nocturna. Citogenética. 3. APLASIA PURA DE SERIE ROJA. 3.1. Defectos en la maduración de las células formadoras de colonias eritrocíticas. 3.2. Formas hereditarias. Síndrome de Blackfan-Diamond. Defectos en RPS19. 3.3 Formas adquiridas. Timoma. Leucemia linfocítica crónica T CD8. Enfermedad de Hodgkin. Parvovirus B19. Enfermedades autoinmunes. 3.4 Abordaje diagnóstico. Manifestaciones clínicas. Datos en la biometría hemática. Morfología de la médula ósea. Linfocitos grandes granulares T. Proeritroblastos patológicos. 4. ANEMIAS DISERITROPOYÉTICAS. 4.1. Mecanismos patogénicos. Defectos en la maduración de los eritroblastos. Eritropoyesis ineficaz. Sobrecarga de hierro. 4.2. Formas congénitas. Anemia diseritropoyética congénita tipo I, tipo II (HEMPAS) y tipo III. Mecanismos hereditarios. Serología. Morfología en frotis de sangre periférica. Morfología de la médula ósea. 4.3. Formas adquiridas. Intoxicación por arsénico. Mielodisplasias. 5. MIELOPTISIS. 5.1. Concepto de mieloptisis. Estroma medular. 5.2. Etiología. 5.2.1. Procesos infecciosos. 5.2.2. Neoplasis metastásicas a médula ósea. 5.2.3. Osteopetrosis. 5.2.4. Mielofibrosis. 5.3. Abordaje diagnóstico. Morfología de la médula ósea. 6. DISMINUCIÓN DE LA ERITROPOYETINA. 6.1. Mecanismos patogénicos y etiología. 6.2. Insuficiencia renal crónica. Producción de eritropoyetina por las células intersticiales peritubulares. Morfología en frotis sanguíneo. Mecanismo de formación de equinocitos. 6.3. Estados hipometabólicos. Hipopitutitarismo. Hipotiroidismo. Hipoadrenalismo. 6.3.1. Mecanismo de formación de acantocitos en el hipotiroidismo. 6.4 Procesos inflamatorios agudos y crónicos. Citocinas que producen disminución de eritropoyetina. 17

LAS ANEMIAS MACROCÍTICAS. 1. MECANISMOS DE MACROCITOSIS. 1.1. Anemias falsas macrocíticas. 1.2. Defectos en la síntesis de DNA y anemias macrocíticas verdaderas. 2. GENERALIDADES DE ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS. 2.1. Papel del ácido fólico y de la vitamina B12 en la síntesis de DNA. Disminución en la síntesis de DNA con conservación de la síntesis proteica. Eritropoyesis ineficaz. 2.2. Biometría e histogramas. Morfología en frotis de sangre periférica y de médula ósea. Anisocitosis. Poiquilocitos. Cuerpos de Howell-J olly. Anillos de Cabot. Morfología de los megaloblastos en la médula ósea. 2.3. Fragilidad cromosómica en las anemias megaloblásticas. Manifestaciones morfológicas. 2.4. Diagnóstico. Niveles sanguíneos de ácido fólico y vitamina B12, Acido fólico eritrocítico. 3. ÁCIDO FÓLICO. 3.1. Ácido fólico. Bioquímica. Fuentes de obtención. Enzimas dependientes de ácido fólico y su papel en el metabolismo. Absorción intestinal. Metabolismo de los folatos. 3.2. Cuantificación de ácido fólico. Alteraciones por deficiencia de ácido fólico. 3.3. Defectos del tubo neural. 3.4. Causas adquiridas de deficiencia de ácido fólico. Nutricionales. Alcoholismo. Hemodiálisis. Embarazo. Malabsorción. Metotrexate y otros antifólico. 3.5 Causas Hereditarias. 4. VITAMINA B12. 4.1. Vitamina B12. Estructura y nomenclatura de las cobalaminas. Fuentes de obtención. Papel en el metabolismo. Enzimas dependientes de vitamina B12. 4.2. Metabolismo del ácido metilmalónico y relación con manifestaciones clínicas neurológicas de la anemia por deficiencia de vitamina B12. 4.3. Relación bioquímica del ácido fólico y la vitamina B12. 4.4. Absorción intestinal. Factor intrínseco de Castleman. Cubilina. Transporte.  Transcobalaminas. 4.5. Causas adquiridas de deficiencia de vitamina B12. Nutricionales. Malabsorción. 4.6. Anemia perniciosa. Interpretación de la Prueba de Schilling. 4.6.1. Enfermedad desmielinizante de los cordones posteriores de la médula espinal. 4.7. Causas hereditarias de deficiencia de vitamina B12. Deficiencia de transcobalamina II. Enfermedad de Imerslund-Gräsbeck. Deficiencia de factor intrínseco congénita. Errores congénitos del metabolismo de la cobalamina. 5. ANEMIAS MACROCÍTICAS NO MEGALOBLÁSTICAS. 5.1. Anemia de Fanconi. 5.2. Aplasia pura de serie roja congénita. 5.3. Anemias diseritropoyéticas congénitas tipo I y III. 5.4. Mielodisplasias.

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MÓDULO 4 MADURACIÓN Y FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS. INMUNOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR. OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO 4.  Al finalizar el módulo el alumno: 

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Explicará los cambios morfológicos y los marcadores específicos de los leucocitos durante su maduración normal, así como los factores necesarios para que se lleve a cabo. Asimismo, identificará, a nivel molecular, las funciones de los leucocitos y su relación con los diferentes tipos de agentes infecciosos. Reconocerá la estructura, morfología y función de células dendríticas, osteoblastos, osteoclastos y células endoteliales. Discriminará la morfología, función y maduración de los linfocitos B, así como los fundamentos de la inmunidad humoral. Explicará los mecanismos de presentación y reconocimiento de antígenos y de la generación de receptores antigénicos de los linfocitos como partes importantes de la inmunidad celular. Explicará la función, morfología, maduración y activación de los linfocitos T. Identificará los diversos mecanismos por los cuales los agentes infecciosos producen enfermedades y la forma en que se desencadena la respuesta inmune.

MADURACIÓN Y FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS I. 1. GENERALIDADES. 1.1. Células tronco hematopoyéticas. 1.2. Factores de crecimiento y sus mecanismos de acción. 1.3. Célula formadora de colonias granulocíticas y monocíticas. Células formadoras de colonias linfoides. 1.4. Esquemas generales de maduración de los diferentes tipos de leucocitos. 1.5. Utilidad de la citoquímica enzimática y del inmunomarcaje en la clasificación de los diferentes tipos de leucocitos. 1.6. Evolución de los microorganismos patógenos y su relación con la aparición de los diferentes tipos de leucocitos en los vertebrados. 2. LA SERIE GRANULOCÍTICA NORMAL. 2.1. Maduración de los granulocitos normales. 2.2. Formación de lisosomas secretorios. Síntesis de proteínas en el retículo endoplásmico rugoso. Aparato de Golgi, glicosilación y tráfico de proteínas lisosómicas y de secreción. Fosfotransferasa y mecanismo de marcaje con manosa-6-fosfato. Endosomas tempranos y tardíos y su papel en la formación de lisosomas secretorios. 2.3. Morfología al microscopio de luz, al microscopio electrónico y citoquímica de mieloblastos, promielocitos, mielocitos, metamielocitos, bandas y segmentados de la línea de los neutrófilos, eosinófilos, basófilos y células cebadas. 2.4. Cambios citoplásmicos y nucleares durante la maduración. 2.5. Cambios de morfología y contenido de los gránulos de secreción. Gránulos azurófilos. Gránulos neutrófilos. Gránulos eosinófilos. Gránulos basófilos. Concepto de metacromasia. Gránulos secundarios y terciarios en los neutrófilos. 2.6. Marcadores de superficie durante la maduración.

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3. LA SERIE DE MONOCITOS/MACRÓFAGOS NORMALES. 3.1. Morfología al microscopio de luz, al microscopio electrónico, citoquímica e inmunocitoquímica de monoblastos I y II, promonocitos, monocitos y macrófagos. 3.2. Cambios citoplásmicos y nucleares durante la maduración. 3.3. Cambios de morfología y contenido de los gránulos de secreción. 3.4. Marcadores de superficie. 4. FUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS, BASÓFILOS Y CÉLULAS CEBADAS. 4.1. Función de los neutrófilos y su relación con las infecciones por microorganismos de proliferación extracelular. Inflamación aguda. Cambios endoteliales en las vénulas. Moléculas de adhesión: selectinas, sialil-Lewis, integrinas, ICAMs, CD31. Papel de la interleukina 8 en la adhesión. Rolling, adherencia firme y extravasación de los neutrófilos. Mecanismos de quimiotaxis. 4.2. Fagocitosis. Mecanismos bactericidas. Defensinas. Estallido respiratorio. 4.3. Funciones de los constituyentes de los gránulos primarios, secundarios y terciarios. Degranulación. 4.4. Eosinófilos: Adhesión. Quimiotaxis. Citocinas. Leucotrienos. Función de los componentes de los gránulos. Respuesta a los metazoarios. Reacciones alérgicas 4.5. Basófilos y células cebadas. Respuestas inmunes asociadas a IgE. Gránulos de secreción: histamina, heparina, serotonina. Permeabilidad vascular. Similtudes y difencias entre células cebadas y basófilos. 5. FUNCIÓN DE LA SERIE DE MONOCITOS/MACRÓFAGOS. 5.1. Receptores asociados a la fagocitosis. Presentación antigénica. 5.2. Macrófagos activados. Morfología. Destrucción de micoorganismos intrafagosómicos. Acción de la mieloperoxidasa y del óxido nítrico. 5.3. Formación de granulomas. Células gigantes de tipo cuerpo extraño y de Lanhans. MADURACIÓN Y FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS II . 1. CÉLULAS DENDRÍTICAS. 1.1. Origen y maduración. 1.2. Morfología. 1.3. Etapas de maduración de las células dendríticas: células de Langerhans, células interdigitantes. 1.4. Funciones: macropinocitosis, presentación de antígenos, activación de linfocitos T. Funciones en el timo. 1.5. Marcadores específicos. 1.6. Las células foliculares dendríticas. Diferencia de morfología, marcadores, función y origen, con las células dendríticas presentadoras de antígenos. 2. OSTEOBLASTOS Y OSTEOCLASTOS. 2.1. Origen no hematopoyético de los osteoblastos y origen hematopoyético de los osteoclastos. 2.2. Maduración y Morfología. 2.3. Función en la osteogénesis y resorción ósea. Mantenimiento del equilibrio. 2.4. Receptores de citocinas y acciones desencadenadas. 2.5. Marcadores específicos. 3. CÉLULAS ENDOTELIALES. 3.1. Morfología. Cuerpos de Weibel-Palade. Marcadores de superficie. 3.2. Funciones antitrombóticas. 3.3 Activación de las células endoteliales. Citocinas activadoras. Expresión de selectinas y de moléculas ICAM. Función de cada una en procesos inflamatorios. 20

4. LOS L INFOCITOS B NORMALES. 4.1. Morfología al microscopio de luz, al microscopio electrónico, histoquímica y marcadores de superficie de linfocitos precursores B. Subpoblaciones de linfocitos B. Inmunoblastos B y células plasmáticas. 5. MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS B. 5.1.Generación de la diversidad en inmunoglobulinas 5.1.1. Genes de la cadena pesada VDJ . Genes de la cadena ligera VJ . 5.1.2. Rearreglo de los genes de inmunoglobulinas. Recombinación somática para la generación de la región V. Rearreglo genético de los segmentos V, D y J . 5.1.3. Recombinasas. Generación de la diversidad en la región hipervariable. Hipermutación somática. Variabilidad de la región constante de las inmunoglobulinas. 5.1.4 Correlación entre los eventos moleculares y la morfología celular: linfocitos pequeños, linfocitos del manto, centroblastos, centrocitos, inmunoblastos, células plasmáticas. 5.2. Marcadores de superficie de linfocitos B 5.2.1. Receptor de linfocitos B (BCR). Correceptores. 5.2.2. Estructura de los anticuerpos, funciones y especificidad de sus componentes. 5.3.Anticuerpos 5.3.1. Interacción de los anticuerpos con antígenos específicos. Región hipervariable del sitio de reconocimiento antigénico. Conformación de los antígenos. Fuerzas en la interacción antígeno-anticuerpo. 5.4. Inmunidad humoral. 5.4.1. Activación de linfocitos B por linfocitos T efectores. Migración y proliferación de los linfocitos B en los centros germinales. Linfocitos del manto. Centroblastos. Centrocitos. Diferenciación a células plasmáticas o a células de memoria. 5.4.2. Distribución y función de los isotipos de inmunoglobulinas. Complejos inmunes. Receptores Fc y destrucción de patógenos cubiertos por inmunoglobulinas. Receptor Fcgamma . 6. HISTOLOGÍA DEL TEJIDO LINFÁTICO NORMAL. 6.1 Tejido linfático central: 6.1.1 Timo: Timocitos. Células epiteliales medulares. Células dendríticas. 6.1.2 Médula ósea. 6.3. Tejidos linfáticos periféricos: 6.3.1 Ganglios linfáticos: Centros germinales. Corteza. Paracorteza. Médula. Células dendríticas interdigitantes y foliculares. 6.3.2 Tejidos linfáticos asociados a mucosas (MALT). 6.3.3 Tejido linfático asociado a la piel. 6.3.4 Bazo: Pulpa blanca. Pulpa roja. Centro germinal. Manto. Zona marginal. MADURACIÓN Y FUNCIÓN DE LOS LEUCOCITOS III . 1. LINFOCITOS T. 1.1. Reconocimiento antigénico por linfocitos T. 1.1.1. Receptor de linfocitos T (TCR). Reconocimiento de antígenos presentados en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. Expresión de las moléculas del CMH en distintas células. 1.1.2. Distinción de los linfocitos por marcadores CD4 y CD8, funciones de cada uno. Tipo de antígenos que reconocen. 1.2. Rearreglo genético en el timo. 1.2.1. Rearreglo genético del receptor de linfocitos T. Selección positiva y negativa en el timo. 1.3. Presentación antigénica a los Linfocitos T. 1.3.1. La generación de ligandos para el receptor de linfocitos T. Las moléculas del CMH clase I y II y la presentación de péptidos provenientes del citosol y de vesículas intracelulares 21

1.3.2. La función del complejo mayor de histocompatibilidad. Polimorfismos. Superantígenos 1.3.3. Vías de señalización. 1.4. Inmunidad celular 1.4.1. Formación de linfocitos T efectores. Presentación de antígenos en tejidos linfoides periféricos por células dendríticas, macrófagos y linfocitos B. Interacción por moléculas de adhesión. Función de las señales coestimulatorias. 1.4.2. Migración y activación. Diferenciación de linfocitos cooperados a linfocitos Th1 o Th2. Activación de los linfocitos T citotóxicos. 1.4.3. Función de los linfocitos T efectores. Citocinas. Citotoxicidad. Activación de macrófagos para la destrucción de patógenos intracelulares. 2. CÉLULAS NK. 2.1. Morfología. Marcadores de superficie. Receptores 2.2. Funciones: Respuesta inmune innata. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Funciones antitumorales. Citocinas. 3. MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUÉSPED ANTE LOS DIFERENTES TIPOS DE MICROORGANISMOS. 3.1. Infección por piógenos / extracelulares. Inflamación "aguda" por neutrófilos. Mecanismos quimiotácticos y bactericidas. Papel de los anticuerpos, linfocitos B y linfocitos T cooperadores. 3.2. Infección por metazoarios. Eosinófilos. Acción de las proteínas catiónicas. Papel de los anticuerpos. Macrófagos. 3.3. Infección por microorganismos intrafagosómicos. Macrófagos maduros, macrófagos activados, células gigantes de tipo cuerpo extraño y células de Lanhans. Activación de macrófagos por linfocitos T inflamatorios. 3.4. Infección por microorganismos intracitoplásmicos (virus, Mycoplasma, Listeria, etc.). Linfocitos T citotóxicos y células NK. 3.5 Infección por microorganismos intraeritrocíticos. Papel del bazo.

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MÓDULO 5 PATOLOGÍA LEUCOCITARIA NO NEOPLÁSICA. 1.- EL PROCESO INFLAMATORIO Y LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS.  Al finali zar el módulo, el alumno: 

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Reconocerá las fases del proceso inflamatorio y su coordinación en respuesta a microorganismos patogénicos. Identificará la morfología en frotis de sangre periférica y de médula ósea que producen diversas infecciones, con el fin de diagnosticarlas. 22

2.- PATOLOGÍA HEREDITARIA DE LOS LEUCOCITOS E INMUNODEFICIENCIAS.  Al finali zar el módulo, el alumno: 

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Reconocerá las bases moleculares de las inmunodeficiencias hereditarias y adquiridas, así  como las consecuencias infecciosas y neoplásicas de éstas. Relacionará el defecto inmunitario a la propensión a infecciones por ciertos microorganismos, con el fin de comprender el papel que las diversas fases de la respuesta inmune tienen en la batalla contra microorganismos de diversas características. Diferenciará las enfermedades hereditarias que se manifiestan por alteraciones en la morfología de los neutrófilos.

3.- ENFERMEDADES LISOSÓMICAS.  Al finali zar el módulo, el alumno: 

Describirá las bases moleculares de las enfermedades lisosómicas, la bioquímica de la degradación lisosómica de lípidos, glucógeno, glucosaminoglicanos y proteínas, así como las alteraciones moleculares, morfológicas y clínicas que producen las deficiencias enzimáticas de estas vías.

PATOLOGÍA LEUCOCITARIA NO NEOPLÁSICA. 1. AGENTES INFECCIOSOS. 1.1. Fases de la infección. 1.1.1 Adherencia y penetración de los epitelios. 1.1.2 Infección tisular. 1.1.3 Diseminación a tejidos linfoides. 1.2. Clasificación de los agentes infecciosos y sus principales mecanismos de infección. 1.2.1. Virus. Bacterias. Hongos. Parásitos. 1.2.2. Replicación extracelular e intracelular. Producción de toxinas. Efectos citopáticos. Mecanismos indirectos de daño: complejos inmunes. 1.3. Mecanismos de defensa de los microorganismos para evadir la respuesta inmune. 1.3.1. Variación antigénica. Disminución en la replicación durante la fase activa de la inmunidad. Inhibición de la fusión del fagosoma con el lisosoma. Escape al citosol. Supresión de la respuesta inmune. Superantígenos. Bacterias piógenas con cápsula de polisacárido. 2. MORFOLOGÍA OBSERVADA EN FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA DURANTE DIVERSAS INFECCIONES. 2.1. Infecciones por piógenos. Granulación tóxica. Cuerpos de Döhle. Vacuolización del citoplasma. Cariorrexis. 2.2. Infecciones por intracitoplásmicos: Linfocitos plasmocitoides y linfocitos T activados. Mononucleosis infecciosa: Virus de Epstein- Barr. Linfocitos T activados. Prueba de Paul Bunell. Infecciones por toxoplasma y citomegalovirus. 2.2.1. Infecciones por M ycoplasma pneumoniae. 3. IDENTIFICACIÓN DE MICROORGANISMOS CAUSANTES DE INFECCIONES EN LA SANGRE Y LA MÉDULA ÓSEA. 3.1. Bacterias: Bartonelosis, endocarditis bacteriana, Borreliosis. 3.2. Protozoarios: 3.2.1 Plasmodium vivax. 3.2.2 Plasmodium malariae. 3.2.3 Plasmodium falciparum. 3.2.4 Trypanosoma cruzi 3.2.5 Trypanosoma brucei 3.2.6 Leishmania donovani. 23

3.3 Hongos: Histoplasma capsulatum, Mucor. 3.4 Filariasis (microfilarias). PATOLOGÍA HEREDITARIA DE LOS LEUCOCITOS E INMUNODEFICIENCIAS. GENERALIDADES. 1.1. Concepto de inmunodeficiencia 1.2. Abordaje al estudio de la inmunodeficiencia. Historia de infecciones repetidas. 1.3. Tipo de microorganismos involucrados en estas infecciones 1.4. Mecanismos hereditarios de las inmunodeficiencias hereditarias. 1.5. Inmunodeficiencias adquiridas. 1.6. Inmunodeficiencias por alteraciones en las células fagocíticas. 1.7. Inmunodeficiencias por alteraciones en las células T y B. 1.8. Inmunodeficiencias por alteraciones en las proteínas séricas. 2. NEUTROPENIAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS. 2.1. Síndrome de Kostman. 2.2 Neutropenia cíclica familiar 2.2. Agranulocitosis adquiridas. 2.3 Neutropenia como parte de pancitopenias en aplasia medular y leucemias agudas. 3. DEFECTOS EN LA ADHESIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS. 3.1. Deficiencia de Sialil-Lewis: defecto en la fucosilación. Mecanismo de unión a E-selectina y P-selectina 3.2. Síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria. Deficiencia de la cadena beta2 de las integrinas. Diagnóstico por inmunocitoquímica anti CD18. 4. DEFECTOS DE FAGOCITOSIS. 4.1. Defectos en la opsonización 4.1.1 Deficiencias de anticuerpos 4.1.2 Deficiencias del complemento. 5. DEFECTO DEL ESTALLIDO RESPIRATORIO. 5.1. Deficiencia de mieloperoxidasa. Infecciones por Candida. 5.2. Enfermedad granulomatosa crónica de la infancia. 5.2.1. Deficiencia en la producción de radicales superóxido. 5.2.2. Defectos moleculares y patrones hereditarios. 5.2.3 Infecciones intra y extracelulares. 5.2.4 Formación de granulomas. 5.2.5 Prueba de nitroazul de tetrazolio. 6. ENFERMEDAD DE CHEDIAK-HIGASHI. 6.1. Historia. Mecanismos hereditarios 6.2. Manifestaciones clínicas. Hipopigmentación, infecciones por piógenos 6.3. Formación normal de los lisosomas secretorios. 6.3.1 Papel de la proteína LYST en la activación de enzimas que modifican la composición lipídica de las membranas. 6.4. Formación de lisosomas secretorios gigantes. 6.4.1 Consecuencias funcionales y morfológicas en los melanocitos, neutrófilos, eosinófilos, linfocitos T citotóxicos, células NK, monocitos, células de Langerhans y linfocitos B. 7. SÍNDROME DE HIPER IGM TIPO I. 7.1. Defecto en el ligando de CD40. Defecto en el cambio de la cadena pesada. 7.2. Manifestaciones clínicas y diagnóstico.

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8. ENFERMEDAD DE DI GEORGE. 8.1. Alteraciones en el 3er y 4to arco branquial. 8.1.1 Consecuencias inmunológicas, endocrinas y cardiovasculares 8.2. Manifestaciones clínicas y diagnóstico 9. AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON. 9.1. Ausencia de tirosina cinasa de Bruton (BTK). 9.1.1 Función y consecuencias moleculares de su ausencia. 9.1.2 Ausencia de Ig por inmunoelectroforesis 9.2 Manifestaciones clínicas y diagnóstico 10. DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA. 10.1. MHC clase III. 10.1.1 Patogenia de enfermedad pulmonar crónica en estos pacientes. 10.2. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. 11. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA. 11.1. Defecto en la cadena gamma del receptor de IL-2, IL-4 IL-7. 11.1.1 Consecuencias en el desarrollo de linfocitos T y B 11.2. Deficiencia de deaminasa de adenosina y de fosforilasa de nucleótidos de purina. 11.2.1 Efectos tóxicos de metabolitos de nucleótidos en los linfocitos T. 11.3. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. 12. DEFICIENCIA DE MHC CLASE II O SÍNDROME DEL LINFOCITO DESNUDO. 12.1. Defectos moleculares. 12.1.1 Transactivador de MHC clase II. 12.1.2 Mecanismo de ausencia de linfocitos T CD4. 12.2. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. 13. DEFICIENCIA DE MHC CLASE I. 13.1. Función de TAP 1 y 2 y las consecuencias moleculares y clínicas de su deficiencia. 13.2. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. 14. ATAXIA TELANGIECTASIA. 14.1. Defecto de la proteína ATM. 14.2 Función en la reparación del DNA. Fenotipo. 14.3. Consecuencias neoplásicas, moleculares e inmunológicas de su deficiencia. 14.4. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. Cariotipo. 15. SÍNDROME DE BLOOM. 15.1. Deficiencia de helicasa. 15.2. Función en la reparación del DNA. 15.3. Inmunodeficiencia y leucemias. 15.4. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. Cariotipo. 16. SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH. 16.1. Proteína WASP. 16.2 Función y presencia en las células hematopoyéticas. 16.3 Bases moleculares en la señalización de linfocitos T y la organización del citoesqueleto. 16.4. Consecuencias en la función plaquetaria y en la inmunidad humoral y celular. 16.5. Manifestaciones clínicas y diagnóstico. 17. OTRAS INMUNODEFICIENCIAS HEREDITARIAS. 17.1. Síndrome de Omenn. 17.2 Deficiencia de RAG-1 y RAG-2. 25

17.3 Función en el rearreglo genético de receptores antigénicos y consecuencias moleculares de su deficiencia. 17.4. Deficiencia de la proteina cinasa dependiente de DNA. 17.5 Función en la recombinación genética y consecuencias de su deficiencia. 18. INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS. 18.1. Virus de la inmunodeficiencia humana adquirida. 18.2. Desnutrición. 18.3. Tratamientos inmunosupresores. 19. PATOLOGÍA HEREDITARIA Y SU CONTRAPARTE ADQUIRIDA DE LOS GRANULOCITOS. 19.1. Anomalía hereditaria de Pelger-Huët. 19.1.1 Abordaje diagnóstico. 19.2. Pseudo Pelger (adquirido): Leucemias y mielodisplasias, Septicemia, Mononucleosis infecciosa, Colchicina. 19.3. Multilobulación nuclear de los neutrófilos. 19.3.1 Mecanismos patogénicos y diferenciación de sus causas: anomalía hereditaria de Undritz. 19.3.2 Multilobulación adquirida: Megaloblastosis. Leucemias y mielodisplasias. 19.4. Apéndices nucleares múltiples. 19.4.1 Congénitas: Trisomía 13. 19.4.2 Adquiridas: mielodisplasias. Apéndices nucleares múltiples y plaquetas gigantes. 19.5. Anomalía de May-Hegglin. 19.5.1 Síndromes de Sebastian y Fetchner. 19.6. Vacuolización de los neutrófilos. 19.6.1 Anomalía de J ordans y deficiencia de carnitina. 19.6.2 Vacuolización en procesos infecciosos. ENFERMEDADES L ISOSOMALES. 1. MUCOPOLISACARIDOSIS. 1.1 Estructura normal de los glucosaminoglicanos. 1.2 Síntesis y degradación normal de los glucosaminoglicanos y enzimas requeridas en este proceso. 1.3 Consecuencias moleculares, fisiológicas y morfológicas de la ausencia de alguna de las enzimas involucradas en la degradación de glucosaminoglicanos. 1.4 Enzimas deficientes y moléculas acumuladas en la enfermedad de: Hurler, Scheie, Hunter, Sanfilippo A, B, C y D, Morquio A y B, Maroteaux-Lamy y Sly. 1.5 Cambios morfológicos generales en el frotis sanguíneo y/o médula ósea que orientan al diagnóstico de una mucopolisacaridosis. 1.6 Morfología de cada una de las mucopolisacaridosis y diagnóstico diferencial. 1.7 Confirmación del diagnóstico por métodos enzimáticos. Costo/beneficio. 2. ESFINGOLIPIDOSIS Y GANGLIOSIDOSIS. 2.1 Estructura, clasificación, síntesis y degradación normal de los esfingolipidos. 2.2 Enzimas requeridas en el proceso de degradación normal de los esfingolipidos. 2.3 Consecuencias moleculares, fisiológicas y morfológicas de la ausencia de alguna de las enzimas involucradas en la degradación de esfingolipidos. 2.4 Enzimas deficientes y moléculas acumuladas en la enfermedad de Gaucher tipo 1, 2 y 3, Niemann-Pick A, B y C, Gangliosidosis generalizada GM1 tipo I. 2.5 Cambios morfológicos generales en el frotis sanguíneo y/o médula ósea que orientan al diagnóstico de una esfingolipidosis. 2.6 Morfología de cada una de las enfermedades y diferenciación diagnóstica entre ellas. 26

3. OTRAS ENFERMEDADES LISOSÓMICAS. 3.1 Sulfatidosis tipo Austin (Deficiencia múltiple de sulfatasas). 3.1.1 Zona común en las sulfatasas. Diagnóstico morfológico. 3.2 Enfermedad de células I. 3.2.1 Deficiencia de fosfotransferasa de manosa 6-fosfato. 3.2.2 Patogenia. 3.2.3 Múltiples deficiencias enzimáticas. 3.2.4 Morfología en frotis de sangre periférica. 3.2.5 Diagnóstico. Determinación extracelular de enzimas. 3.3 Las lipofucsinosis ceroides. 3.4 Enfermedad de Pompe. 3.4.1 Morfología de los linfocitos. 4. CISTINOSIS. 4.1 Defecto en el transportador de cistina. 4.2 Células afectadas. 4.3 Manifestaciones clínicas. 4.4 Morfología en aspirado de médula ósea. 4.5. Diferenciación con cistinuria.

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MÓDULO 6 INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS: REPLICACIÓN CELULAR Y PRINCIPIOS DE ONCOGÉNESIS. Neoplasias mieloides I. OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO.  Al finali zar el módulo, el alumno: 

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Comprenderá y contrastará el concepto de cáncer, de leucemia y el origen monoclonal de las neoplasias. Describirá la historia natural del cáncer, la progresión tumoral y la metástasis. Explicará las bases moleculares del cáncer, la reparación del DNA, el ciclo celular y la apoptosis en condiciones normales, con el fin de comprender cómo sus alteraciones modifican el comportamiento celular. Describirá las bases moleculares de la morfología y fisiología de los precursores mieloides. Integrará los criterios de clasificación actuales en el diagnóstico de bases clínicas y morfológicas de las neoplasias mieloproliferativas y mieloproliferativas-mielodisplásicas. Relacionará las bases moleculares del cáncer con la patogenia de las neoplasias mieloproliferativas y mieloproliferativas-mielodisplásicas, con el fin de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigación que se realiza para su tratamiento.

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Introducción al estudio de las neoplasias hematológicas: replicación celular y principios de oncogénesis. 1. GENERALIDADES SOBRE CARCINOGÉNESIS. 1.1. Concepto de neoplasias benignas y malignas. Origen clonal. Mutación somática. Características del cáncer. Inestabilidad genética de las células cancerosas. Progresión del cáncer. Bases moleculares de la invasión, de la angiogénesis y de las metástasis. 1.2. Concepto de leucemia. 2. CARCINÓGENOS. 2.1. Ambientales: Mecanismos de acción y tipo de cáncer que producen: Químicos. Virus. Radiación ionizante, rayos UV. Toxinas. Microorganismos 2.2. Activación metabólica de los carcinógenos 2.3. Iniciadores y promotores tumorales. 3. REPARACIÓN DEL DNA. 3.1. Factores que producen daño al DNA 3.2. Importancia del proceso. Alteración de la reparación del DNA en la carcinogénesis. 3.3. Tipos de reparación: por excisión de bases o de nucleótidos, de rupturas de la cadena de DNA. Enzimas involucradas. DNA ligasa. DNA helicasa. Proteína ATM 3.4. Retardo en la progresión del ciclo celular 3.5. Síndromes hereditarios con defectos en la reparación del DNA y con elevada incidencia de cáncer. Defectos. Manifestaciones clínicas. Neoplasias más frecuentes en cada tipo. Xeroderma pigmentosum. Ataxia-telangiectasia. Síndrome de Werner. Síndrome de Bloom. Anemia de Fanconi. 4. CICLO CELULAR . 4.1. Fases del ciclo celular. Procesos celulares de cada fase. Alteración en el ciclo celular en la carcinogénesis y progresión del cáncer. 4.2. Mitógenos. Tipos y función en el ciclo celular. 4.3. Sistema de control del ciclo celular. Funciones y consecuencia de sus alteraciones: 4.3.1. Cinasas dependientes de ciclina (Cdk). Ciclinas de fase G1/S, S o M. Cinasas activadoras de Cdk: CAK, cinasa de Wee1. Proteínas inhibitorias de Cdk (CKI): p27, p21, p16. 4.3.2. Papel de la proteólisis cíclica en en control del ciclo celular. Ligasas de ubiquitina y sus activadores: SCF, APC, Cdc20, Hct1. 4.3.3. Condensinas. Cohesinas. Complejo promotor de la anafase. Securina. Separasa. Proteína del retinoblastoma (Rb). 4.3.4. Proteínas reguladoras genéticas: p53, E2F. Ejemplos de alteraciones del ciclo celular en neoplasias y sus bases moleculares. 4.3.5 Linfoma folicular, Linfoma de Burkitt, Síndrome de Li-Fraumeni 5. APOPTOSIS. 5.1. Concepto de necrosis y apoptosis. Relación de la apoptosis con el ciclo celular. Alteración de la apoptosis en la carcinogénesis y progresión del cáncer. 5.2. Sensores y Mediadores de la apoptosis. Vía extrínseca de activación de procaspasas: ligando de Fas, Apaf-1. Vía intrínseca de activación de las procaspasas: familia Bcl-2, IAP. Función de las caspasas. 5.3. Defectos en la senectud replicativa. Telómeros. Telomarasa. 6. RECEPTORES DE MEMBRANA Y CASCADAS DE SEÑALIZACIÓN. 6.1. Funciones y alteraciones en el sistema de la proteína G: proteínas RGS, cAMP, G1, Gs, PKA, IP3,

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6.2. Funciones, relación con el ciclo celular y alteraciones de los receptores asociados a enzimas: superfamilia de Ras, GEFs, Grb-2, Sos, MAP-cinasa, Raf, PBK, Akt, Src, STATs,  J aks, PTPs, Smad. 6.3. Ejemplos de alteraciones que producen neoplasias y sus bases moleculares: Glioblastomas. NEOPLASIAS MIELOIDES I. 1. GENERALIDADES. 1.1. Principales diferencias entre las leucemias mieloides agudas y crónicas. 1.1.1 Bases moleculares y morfológicas que las distinguen 1.1.2 Criterios actuales para reconocerlas clínica y morfológicamente 1.1.3 Evolución clínica y pronóstico. 1.2. Morfología y marcadores específicos de los precursores mieloides normales y neoplásicos. 1.2.1 Células tronco hematopoyéticas, mieloblastos, promielocitos, metamielocito neutrófilo, metamielocito eosinófilo, mielocito neutrófilo, mielocito eosinófilo, neutrófilo en banda, neutrófilo segmentado, eosinófilo maduro, basófilo maduro. 2. LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA (LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA). 2.1. Bases moleculares de la leucemia granulocítica crónica. 2.1.1 Cromosoma Philadelphia: detección por cariotipo o FISH. 2.1.2 Translocación (9;22)(q34;q11). Gen híbrido bcr-abl. 2.2. Actividad de tirosina cinasa y sus consecuencias en la transformación maligna 2.3. Criterios actuales para el diagnóstico. 2.4. Manifestaciones clínicas. 2.4.1 Alteraciones en la biometría hemática e histograma y su explicación molecular. 2.5. Morfología en el frotis de sangre periférica y en la médula ósea: Wright, citoquímica. 2.6. Diagnóstico diferencial: Policitemia vera, trombocitemia esencial. 2.7. Tratamiento. Gleevec y análogos: Descubrimiento y mecanismo de acción. 2.8. Fases de la leucemia granulocítica crónica. 2.8.1. Fase inicial: detección temprana por biometría hemática y frotis sanguíneo. 2.8.2. Pronóstico. Diagnóstico diferencial: Trombocitemia esencial, trombocitosis secundaria. 2.8.3. Fase crónica. 2.8.4. Fase acelerada: Criterios diagnósticos. Pronóstico 2.8.5. Fase blástica: Criterios diagnósticos. Patogenia. Manifestaciones clínicas. Tipos de fase blástica: mieloblástica, monoblástica, mielomonoblástica, megacarioblástica, eritroleucemia, linfoblástica. 2.8.5.1. Biometría hemática e histograma. Morfología en sangre periférica y médula ósea. Evolución y pronóstico 3. LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA. 3.1. Patogenia y bases moleculares. 3.2 Manifestaciones clínicas. 3.3 Morfología. 3.4 Diagnóstico diferencial 4. LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA. 4.1. Patogenia y bases moleculares. 4.2 Manifestaciones clínicas. 4.3 Morfología. 4.4 Diagnóstico diferencial 5. POLICITEMIA VERA. 5.1. Bases moleculares. Mutaciones en la J AK2 5.1.1 Concepto de panmielosis. 29

5.1.2 Criterios diagnósticos. 5.2. Diagnóstico diferencial. 5.3. Complicaciones: mielofibrosis, leucemia aguda. 5.4. Causas de policitemia secundaria: Síndrome de Pickwick, cortocircuitos arterio-venosos, hemoglobinas anormales, tumores productores de eritropoyetina. 5.5. Manifestaciones clínicas. 6. TROMBOCITEMIA ESENCIAL. 6.1. Bases moleculares. Mutaciones en la J AK2 6.2. Estudio del paciente con trombocitosis. 6.3 Causas de trombocitosis secundaria, 6.4. Diagnóstico diferencial: 6.4.1 M7 6.4.2 Policitemia vera. 6.4.3. Síndromes mielodisplásicos con trombocitosis. 6.4.4. Mielofibrosis crónica idiopática. 6.5. Manifestaciones clínicas y morfología en frotis sanguíneo y médula ósea. 7. MIELOFIBROSIS CRÓNICA IDIOPÁTICA. 7.1. Bases moleculares. Mutaciones en la J AK2 7.2. Patogenia. Origen clonal. Factor de crecimiento para fibroblastos. 7.3. Hematopoyesis extramedular. 7.4. Manifestaciones clínicas. 7.5. Criterios diagnósticos. 7.5.1 Morfología de frotis de sangre periférica y de médula ósea. 7.6. Diagnóstico diferencial: 7.6.1 Fibrosis postinfecciosa. 7.6.2 Cáncer metastásico. 7.6.3 Linfomas con infiltración medular. 7.6.4 Síndrome de la plaqueta gris. 7.6.5 Otras enfermedades con megacariocitos neoplásicos productores de factor de crecimiento para fibroblastos 8. LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA (L MMC). 8.1. Manifestaciones clínicas. 8.1.1 Biometría hemática. Frotis sanguíneos. Cambios displásicos de los neutrófilos, monocitos, eritrocitos y plaquetas. 8.2. Bases moleculares de la Leucemia mielomonocítica crónica 8.2.1 Diagnóstico diferencial de monocitosis: Infecciones por hongos. Tuberculosis. 8. LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA ATÍPICA. 8.1. Patogenia y bases moleculares. 8.2 Manifestaciones clínicas. 8.3 Morfología. 8.4 Diagnóstico diferencial. 9. LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA J UVENIL. 9.1. Patogenia y bases moleculares. 9.2 Manifestaciones clínicas. 9.3 Morfología. 9.4 Diagnóstico diferencial. 9.5 Asociación con neurofibromatosis.

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MÓDULO 7 NEOPLASIAS MIELOIDES II OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO.  Al finali zar el módulo, el alumno: 

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Relacionará las bases moleculares del cáncer con la patogenia de las leucemias mieloides agudas, con la finalidad de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigación que se realiza para su tratamiento Diagnosticará en bases clínicas y morfológicas las leucemias mieloides agudas, integrando las técnicas y criterios de diagnóstico actuales. Diagnosticará en bases clínicas y morfológicas las diferentes mielodisplasias, integrando los criterios de diagnóstico actuales. Reconocerá las bases moleculares, los tipos, morfología y abordaje diagnóstico de las histiocitosis y del sarcoma de células dendríticas foliculares.

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS. 1. GENERALIDADES SOBRE LEUCEMIAS AGUDAS. 1.1. Mutaciones en célula tronco hematopoyética. 1.1.1 Formación de clona maligna. 1.2. Consecuencias en la maduración y proliferación celular. 1.3 Etiología y Patogenia. 1.3.1 Factores ambientales. 1.3.2 Enfermedades predisponentes 1.4. Manifestaciones clínicas. 1.5. Abordaje diagnóstico. 1.5.1 Biometría hemática e histograma 1.5.2 Frotis sanguíneo. Wright. Mieloperoxidasa. Tinción de PAS. Esterasa. 1.5.3 Biopsia y aspirado de médula ósea. Citofluorometría. Cariotipo. 1.6. Morfología y marcadores específicos de mieloblastos, monoblastos y promielocitos 1.7. Proteínas híbridas oncogénicas. Componentes de estas proteínas 2. CLASIFICACIÓN DE LA OMS / FAB. 2.1. Leucemias agudas mieloides con alteraciones citogenéticas recurrentes. 2.1.1. t(8;21) (q22;q22) en M2 2.1.2. t(15;17) (q22;q21) en M3 2.1.3. inv(16) (p13;q22) en M4eo 2.1.4. (v;11q23) en M5 y M4 2.2.Leucemias agudas mieloides con displasia de varias líneas 2.2.1. Leucemia aguda secundaria a mielodisplasias, aplasia medular y hemoglobinuria paroxística nocturna. 2.2.2. Leucemia aguda de novo con displasia de varias líneas. 2.3. Leucemias agudas mieloides post-quimioterapia. 2.3.1. Agentes alquilantes. 2.3.2. Epipodofilotoxina (inhibidores de la topoisomerasa II). 2.4 Leucemias asociadas a síndrome de Down. 2.5 Otras (Clasificación FAB modificada). 3. M0. LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA SIN DIFERENCIACIÓN. 3.1. Criterios diagnósticos. 3.2. Morfología. 31

3.2.1 Mieloblastos I y mieloblastos II. 3.2.2 Diferencias morfológicas, citoquímicas e inmunológicas entre mieloblastos y linfoblastos 3.3. Citofluorometría en el diagnóstico de M0 3.4. Alteraciones genéticas. RUNX1, función y papel en la M0 4. M1. LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA SIN MADURACIÓN. 4.1. Criterios diagnósticos. 4.2. Morfología. 4.2.1 Significado de los Bastones de Auer. Citoquímica para mieloperoxidasa y esterasas. 4.3. Citofluorometría. 5. M2. LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA CON MADURACIÓN. 5.1. Criterios diagnósticos 5.2. Morfología. 5.3. Cambios displásicos en células mieloides maduras. 5.4. Citofluorometría. 5.5. Translocaciones frecuentes. t(8;21) (q22;q22) en M2. 5.5.1 Fusión de los genes AML1 y ETO. 5.5.2 Bases moleculares en la M2 6. M3. LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA. 6.1. Criterios diagnósticos. M3v. 6.2. Morfología. Citoquímica enzimática para mieloperoxidasa y esterasas. 6.2.1 Utilidad de la citofluorometría. Diagnóstico diferencial con M5b. 6.3. Contenido de los gránulos de los promielocitos y su papel en las complicaciones hemorrágicas. 6.4. Bases moleculares de la t(15;17). Fusión RAR-a con PML. Proteína híbrida. 6.5. Consecuencias en la M3 y bases para el tratamiento con ácido retinoico. 7. M4. LEUCEMIA MIELOMONOBLÁSTICA. 7.1. Criterios diagnósticos. 7.2. Histogramas. Morfología. Técnicas citoquímicas para esterasas dobles. Citofluorometría. 7.3. Translocación. Genes AF9 y MLL. 7.3.1 Mecanismos patogénicos de la proteína híbrida. 7.4 M4 de la línea eosinofílica. 7.4.1. Morfología. Citoquímica enzimática para esterasas. Inversión del cromosoma 16. 8. M5. LEUCEMIA MONOBLÁSTICA. 8.1. Criterios diagnósticos. Clasificación. Leucemias monoblásticas con y sin maduración. 8.2. Histograma. Morfología. Alfa naftil acetato y butirato esterasas, y mieloperoxidasa. Monoblastos I y II. Citofluorometría. 8.3 (v;11q23) en M5. 8. M6. ERITROLEUCEMIA Y MIELOSIS ERITRÉMICA. 8.1. Criterios diagnósticos. M6a y M6b. 8.2. Morfología. Inmunocitoquímica. Citofluorometría. 8.3. Diagnóstico diferencial. Anemia megaloblástica. Linfoma de Burkitt. 9. M7. MIELOSIS MEGACARIOCÍTICA ("LEUCEMIA" MEGACARIOBLÁSTICA). 9.1. Criterios diagnósticos. 9.2. Morfología. Megacarioblastos I y II. Citofluorometría. 9.3. Frecuencia en el síndrome de Down. 9.4. Alteraciones citogenéticas y su papel en la patogenia de M7. 9.5. Diferenciación de las células neoplásicas y mielofibrosis. 32

MIELODISPLASIAS. 1. MIELODISPLASIAS. 1.1. Concepto de displasia. 1.1.1 Concepto de mielodisplasia. 1.1.2 Patogenia de las mielodisplasias. 1.1.3 Síndrome 5q-, monosomía 7. 1.2. Abordaje diagnóstico. Sangre periférica. Médula ósea. 1.3. Clasificación de las mielodisplasias 1.3.1. Anemia refractaria. 1.3.1.1 Datos relevantes en la biometría hemática, frotis sanguíneo y morfología de la médula ósea. 1.3.1.2 Diagnóstico diferencial con anemias diseritropoyéticas congénitas, anemias megaloblásticas e intoxicación con arsénico. 1.3.2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. Patogenia. Manifestaciones clínicas. Biometría hemática y frotis sanguíneo. Defecto en la producción de protoporfirina. Evolución y pronóstico. Diagnóstico diferencial con las anemias sideroblásticas congénitas y secundarias. 1.3.4. Anemia refractaria con exceso de mieloblastos I 1.3.5. Anemia refractaria con exceso de mieloblastos II 1.3.6. Mielodisplasia con displasia de múltiples líneas. 1.3.7. Mielodisplasia 5q-

HISTIOCITOSIS. 1. HISTIOCITOSIS. 1.1. Concepto de histiocitosis 1.2. Clasificación 1.3. Histiocitosis inflamatorias: 1.3.1. Histiocitosis hemofagocítica familiar. 1.3.1.1 Mecanismos hereditarios. Deficiencia de perforinas. 1.3.1.2 Manifestaciones clínicas. Morfología médula ósea. 1.3.2. Histiocitosis hemofagocítica adquirida. Causas: enfermedades infecciosas, linfomas. Patogenia. Manifestaciones clínicas. Abordaje diagnóstico. 1.3.3. Histiocitosis sinusoidal (Síndrome de Rosai-Dorfman). Patogenia. Abordaje diagnóstico. Patología de los ganglios linfáticos. Diagnóstico diferencial 1.3.4. Enfermedad de Kikuchi. 1.3.5. Diagnóstico diferencial de Histiocitosis reactivas. 1.4. Histiocitosis de células de Langerhans 1.4.1. Enfermedad de Hand-Schüller-Christian. 1.4.1.1 Manifestaciones clínicas. 1.4.2. Características patológicas. 1.4.5. Enfermedad de Letterer-Siwe. 1.4.5.1 Manifestaciones clínicas. Características patológicas. 1.4.6. Granuloma eosinofílico. 1.4.6.1 Manifestaciones clínicas. Caracterísiticas patológicas. 1.5. Histiocitosis clonales. 1.5.1. Histiocitosis maligna verdadera. Patogenia. Manifestaciones clínicas. 1.5.2. Diagnóstico diferencial.

SARCOMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES. 1. SARCOMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES. 1.1 Cuadro clínico. 1.2 Histopatología. 1.2.1 Inmunohistoquímica. 33

MODULO 8 NEOPLASIAS HEMATOPOYÉTICAS LINFOIDES OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO.  Al finali zar el módulo, el alumno:   

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Recordará la morfología, fisiología y marcadores específicos de la serie linfocítica normal. Distinguirá la clasificación de las neoplasias linfoides Explicará las bases moleculares, clasificación, manifestaciones clínicas, morfología y abordaje diagnóstico de las neoplasias de linfocitos B. Relacionará las bases moleculares del cáncer con la patogenia de las neoplasias de linfocitos B, con la finalidad de comprender el comportamiento de estas enfermedades y la investigación que se realiza para su tratamiento. Explicará las bases moleculares, clasificación, manifestaciones clínicas, morfología y abordaje diagnóstico del Linfoma de Burkitt y de las neoplasias de células plasmáticas. Relacionará las bases moleculares del cáncer con la patogenia de las neoplasias de linfocitos T, y de esta forma, comprenderá el comportamiento de estas enfermedades y la investigación diagnóstica que se realiza al respecto. Examinará las bases moleculares, clasificación, manifestaciones clínicas, morfología y abordaje diagnóstico y clasificación de las neoplasias de linfocitos T. Reconocerá las bases moleculares, clasificación, manifestaciones clínicas, morfología y abordaje diagnóstico del Linfoma de Hodgkin, así como de linfomas asociados a transplante/nmunodeficiencia.

1. GENERALIDADES. 1.1. Morfología, función y marcadores específicos de la serie linfocítica normal y neoplásica: precursores B y T. Linfocitos B y T. Centroblasto. Centrocito. Inmunoblasto. Células del manto. Prolinfocitos. Parainmunoblasto. Células plasmáticas. 1.1.1 Clasificación general de las neoplasias hematopoyéticas linfoides. 1.2. Histología de los tejidos linfáticos normales. 1.3. Manifestaciones clínicas generales 2. LEUCEMIA/LINFOMA L INFOBLÁSTICO DE PRECURSORES B. 2.1. Incidencia. 2.1.1 Factores de riesgo. 2.1.2 Manifestaciones clínicas. 2.1.3 Formas infantiles y del adulto. 2.2 Inmunotipificación. 2.3 Complicaciones metabólicas, infecciosas y hematológicas. 3. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA / LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA / LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS. SÍNDROME DE RICHTER. 3.1. Incidencia: factores de riesgo ambientales, hereditarios y genéticos. 3.1.1 Bases moleculares de la patogenia. 3.1.2 Manifestaciones clínicas. Abordaje diagnóstico. 3.2. Criterios diagnósticos. 3.2.1 Morfología en frotis de sangre periférica, médula ósea y cortes de ganglios linfáticos. 3.2.2 Marcadores específicos. 34

3.2.3 Citofluorometría. 3.2.3 Alteraciones genéticas. 3.3. Estadificación: diagnóstico diferencial. 3.3.1 Evolución. 3.3.2 Tratamiento. 3.3.3 Complicaciones. Indicadores pronósticos. 4. LINFOMA LINFOPLASMOCÍTICO. 4.1. Cuadro clínico. 4.2 Histopatología e inmunohistoquímica. 4.3 Formas leucémicas. 4.4 Macroglobulinemia de Waldeström. 5. LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO. 5.1 Formas clínicas, ganglionares e intestinales. 5.2. Translocación del gen de la ciclina D1. 5.3 Inmunología e inmunohistoquímica 5.4 Formas leucémicas. 6. LINFOMA CENTROFOLICULAR. 6.1 Cuadro clínico. 6.2 Alteraciones en el gen para bcl2. 6.3 Histopatología, inmunohistoquímica y clasificación histológica. 6.4 Formas leucémicas. 7. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL TIPO MALT EXTRANODAL. 7.1 Cuadro clínico 7.2 Incidencia: factores de riesgo ambientales, hereditarios y genéticos. 7.3. Criterios diagnósticos. 7.4 Diferenciación de otros linfomas en las mucosas. 7.5 Relación con Helycobacter pilorii. 8. LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO CON O SIN LINFOCITOS VELLOSOS CIRCULANTES. 8.1 Cuadro clínico 8.2. Histopatología e inmunohistoquímica. 8.3 Morfología de los linfocitos vellosos circulantes y su diferenciación con leucemia de células peludas. 8.4 Formas difusas. 9. LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS. 9.1 Cuadro clínico. 9.2 Citoquímica enzimática e inmunomarcaje. 9.3 Histopatología en cortes de médula ósea en casos con mielofibrosis. 9.4 Diagnóstico diferencial con otras leucemias linfoides crónicas. 10. LINFOMA DE CÉLULAS B GRANDES DIFUSO. 10.1. Cuadro clínico. 10.2 Histopatología e inmunohistoquímica 10.3 Linfomas primarios nodales y extranodales. 10.4 Linfoma de células B grandes mediastínico primario. 10.5 Otras formas histológicas y clínicas de linfoma B de células grandes difuso. 10.6 Formas leucémicas.

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11 LINFOMA DE BURKITT. 11.1. Etiología y fisiopatogenia. 11.1.1 Virus de Epstein-Barr. 11.1.2 Bases moleculares que favorecen la carcinogénesis. El gen Myc. 11.1.3 Virus de Epstein-Barr y carcinoma nasofaríngeo. 11.2. Epidemiología. 11.2.1 Formas endémicas en Africa. 11.2.2 Casos Occidentales. 11.3 Manifestaciones clínicas. 11.4 Estudios diagnósticos. 11.4.2 Histopatología e inmunohistoquímica en tejidos y en formas leucémicas ("L3"). 11.5 Linfoma de células B de alto grado tipo Burkitt. 12. MIELOMA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS. 12.1. Incidencia. 12.2 Etiología. Patogenia. 12.3. Manifestaciones clínicas. 12.4 Abordaje diagnóstico: 12.4.1 Morfología en sangre, médula ósea y cortes histológicos. 12.4.2 Electroforesis de proteínas. Inmunoelectroforesis. 12.4.3. Ensayos cuantitativos de inmunoglobulinas. 12.5 Complicaciones renales, plaquetarias y de coagulación. 12.6. Alteraciones de laboratorio asociadas. 12.7 Diagnóstico diferencial. 13. LEUCEMIA / LINFOMA DE PRECURSORES T. 13.1. Diferencias clínicas con las leucemias de precursores B. Inmunomarcaje. 14. LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T. 14.1. Morfología e inmunomarcaje. 14.2 Diagnóstico diferencial con la leucemia linfocítica crónica B. 15. LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES. 15.1. Leucemia de linfocitos T CD8+ 15.2. Leucemia de células NK  16. SÍNDROME DE SÉZARY / MICOSIS FUNGOIDES. 16.1. Diferencias clínicas entre síndrome de Sézary y Micosis fungoides. 16.2. Diagnóstico temprano en biopsia de piel. 16.3 Morfología en sangre. Diagnóstico de la infiltración nodal y medular. 17. LINFOMA DE CÉLULAS T PERIFÉRICAS NOS. 17.1 Diagnóstico histopatológico. 18. LINFOMA ANGIOINMUNOBLÁSTICO T. 18.1 Cuadro clínico. 18.2 Diagnóstico histopatológico. 19. LINFOMA ANGIOCÉNTRICO DE CÉLULAS T / NK (TIPO NASAL). 19.1. Diagnóstico diferencial con otros "granulomas letales de la línea media". 20. LINFOMA INTESTINAL DE LINFOCITOS T ASOCIADO A ENTEROPATÍA 20.1. Relación con la enfermedad celiaca.

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21. LINFOMA T HEPATO-ESPLÉNICO. 21.1 Cuadro clínico. 21.2 Histopatología. 22. LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES. 22.1. Formas clínicas nodales y cutáneas. 22.2 Criterios de diagnóstico morfológico e inmunohistoquímico. 22.2.1 Variantes histopatológicas. 23. LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS T DEL ADULTO. 23.1. Incidencia. Virus HTLV-1. 23.2 Bases moleculares de la patogenia. 23.3 Manifestaciones clínicas. 23.4 Abordaje diagnóstico. Criterios diagnósticos. 23.5 Morfología en sangre periférica, médula ósea o cortes histológicos. 23.6 Marcadores específicos. 23.7 Citofluorometría 23.8 Alteraciones genéticas. 23.9 Estadificación. 23.10 Diagnóstico diferencial. 23.11 Evolución. 23.12 Tratamiento. 23.13 Complicaciones. 23.14 Indicadores pronósticos. 24. LINFOMA DE HODGKIN. 24.1. Bases moleculares. 24.2 Citocinas involucradas. 24.3 Anomalías citogenéticas. 24.4 Manifestaciones clínicas. 24.5 Edad de presentación. 24.6 Síntomas "B". Alergias cutáneas. 24.7 Clasificación histopatológica del Linfoma de Hodgkin. 24.7.1 Criterios generales de diagnóstico histopatológico. 24.7.2 Características de las células de Reed-Stenberg, en las formas clásicas y en la forma de predominio linfocítico nodular. 24.7.3 Formas clásicas: 24.7.3.1 Celularidad mixta. 24.7.3.2 Esclerosis nodular 24.7.3.3 Depleción linfocítica 24.7.3.4 Forma rica en linfocitos. 24.7.4 Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular. 24.8 Diseminación y estadificación. 25. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA ASOCIADA A TRASPLANTE. 25.1. Incidencia y factores de riesgo. 25.2. Características patológicas, inmunofenotípicas y moleculares. 25.3 Correlación clinicopatológica. 25.3. Manifestaciones clínicas y evolución. 25.4. Patogenia. 26. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEOPLASIAS DE LINFOCITOS PEQUEÑOS. 26.1 Leucemia linfocítica crónica B. 26.2 Linfoma de células del manto. 26.3 Linfoma centrofolicular centrocítico. 26.4 Linfomas de la zona marginal del MALT. 37

26.5 Leucemia linfocítica crónica T. 26.6 Linfoma de linfocitos T CD8+. 26.7 Síndrome de Sézary. 27. APOPTOSIS Y SU RELACIÓN CON LA PATOGENIA DE LOS L INFOMAS. 27.1 Mecanismos de apoptosis normal. 27.2 Translocaciones de los genes relacionados con la apoptosis en neoplasias linfoides. 27.3 Inhibidores de la apoptosis en linfomas centrofoliculares y otros linfomas. 28. ESTADIFICACIÓN DE LINFOMAS. 28.1. Criterios. 28.2. Estudios requeridos para la estadificación. 28.3. Pronóstico de acuerdo a la estadificación. 29. EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD. 29.1. Genes involucrados. 29.2 Polimorfismos. 29.3 Variación alélica. 29.4 Restricción. 29.5 CMH clase I, clase II y clase III. Características y estructura de cada uno. 29.6 Expresión en células. 29.7 Ligandos que presentan. 29.8 Compartimiento celular del que provienen. 29.9 Moléculas requeridas para la presentación de antígenos por medio de MHC. 29.10 Superantígenos. 29.11. Pruebas cruzadas. Método. Interpretación clínica. Antígenos menores. 29.12 Receptores de trasplantes. 30. HISTORIA DEL LINFOMA DE BURKITT. 30.1 Estudios epidemiológicos. 30.2 El descubrimiento del virus de Epstein-Achong-Barr. 31. HISTORIA DEL LINFOMA DE HODGKIN. 31.1 Primeros casos. 31.2 Descubrimiento de las células de Reed-Sternberg. 31.3 Clasificaciones.

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MODULO 9 HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN OBJETIVOS GENERALES DEL MÓDULO.  Al finali zar el módulo, el alumno:  

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Valorará el papel de la hemostasia en la fisiología humana. Reconocerá la función normal de las plaquetas, de los vasos sanguíneos, de la coagulación y de los sistemas fibrinolítico y de anticoagulación. Identificará y utilizará los métodos de laboratorio por los cuales se pueden evaluar las diversas fases de la hemostasia normal. 38

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Explicará los mecanismos moleculares, inmunológicos o exógenos por los que se puede alterar la hemostasia. Describirá las manifestaciones clínicas, alteraciones de laboratorio y abordaje diagnóstico de las diversas patologías que producen alteraciones en la hemostasia.

HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN. 1. FUNCIÓN VASCULAR EN LA HEMOSTASIA. 1.1. Histología de los vasos sanguíneos. 1.2. Espasmo vascular. F actores neurales y humorales. Reflejo miogénico. 1.3. Agentes vasoactivos locales. Endotelina. 1.4. Propiedades antitrombóticas del endotelio. 1.4.1. Propiedades antiplaquetarias. Prostaglandinas, óxido nítrico. 1.4.2. Propiedades anticoagulantes. Trombomodulina, moléculas afines a la heparina. 1.4.3. Propiedades fibrinolíticas. 1.5. Propiedades protrombóticas del subendotelio 1.5.1. Matriz extracelular subyacente. Células extravasculares y factor tisular. 2. PLAQUETAS. 2.1. Origen de las plaquetas 2.1.1. Megacariopoyesis. Morfología de los megacarioblastos, promegacariocitos y megacariocitos en la médula ósea. Marcadores moleculares. 2.1.2. Proplaquetas y plaquetas maduras. 2.2. Constituyentes de las plaquetas 2.2.1. Granulaciones alfa. Contenido y funciones. 2.2.2. Gránulos delta. Contenido y funciones. 2.2.3. Glucoproteínas de membrana. Funciones. 2.2.4. Citoesqueleto plaquetario. 2.2.5. Filamentos contráctiles. 2.3. Función de las plaquetas 2.3.1. Adhesión plaquetaria. Factor de von Willebrand. Glucoproteínas Ia, Ib y Ic y sus ligandos: colágena, factor de Von Willebrand y fibronectina. 2.3.2. Secreción. ADP, Calcio, aminas vasoactivas, tromboplastina, factor 3 plaquetario, factores de crecimiento. 2.3.3. Agregación plaquetaria. ADP, Tromboxano A2, Glucoproteína IIb/IIIa. 2.3.4. Contracción palquetaria. 2.4. Evaluación de las plaquetas: 2.4.1. Recuento de plaquetas. 2.4.2. Tiempo de sangrado. Técnica adecuada. Rango. 2.4.3. Determinación de glucoproteínas plaquetarias. Agregometría. 3. COAGULACIÓN. 3.1. Generalidades 3.1.1 Concepto de proenzima. 3.1.2 Activación proteolítica de las proenzimas. Sustratos, cofactores. 3.1.3 Coagulación in vitro: 3.2. Vía extrínseca 3.2.1. Factor tisular. 3.2.2. Descripción de la vía extrínseca. 3.2.3. Tiempo de protrombina (TP). Método. Valoración clínica. Rangos normales. 3.3. Vía intrínseca 3.3.1. Activación de factor de Hageman (XII). 3.3.2. Descripción de la vía intrínseca. 3.3.3. Tiempo de tromboplastina parcial (TTP). Método. Valoración clínica. Rangos normales. 39

3.4. Vía común 3.4.1. Conversión de la protrombina en trombina. 3.4.1.1 Funciones de la trombina. 3.4.1.2 Incremento de la agregación plaquetaria. 3.4.2. Conversión del fibrinógeno en fibrina. Fibrinopéptidos A y B. 3.4.2.1 Monómeros de fibrina y el proceso de polimerización. 3.4.2.2 Factor XIII: estabilizador de la firbrina. 3.4.3. Formación de enlaces covalentes. 3.5. Retracción del coágulo 3.5.1. Función y mecanismos. 3.5.2. Principales diferencias de la coagulación in vivo e in vitro. 4. ANTICOAGULACIÓN Y FIBRINOLISIS. 4.1. Anticoagulantes naturales. 4.2. Antitrombinas. 4.3 Función y mecanismo de acción de la antitrombina III. 4.4. Proteínas S y C. Vitamina K. 4.4.1 Función y mecanismo de acción. 4.4.2 Activación de la proteina C por trombomodulina. 4.5. Heparina. Función y mecanismo de acción. 4.6. Plasminógeno y plasmina. 4.6.1 Factor XII. 4.6.2 Activadores del plasminógeno. u-PA, t-PA 4.7. Productos de degradación de la fibrina. Dímero-d e importancia clínica 5. GENERALIDADES DE TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA. 5.1. Hemorragias y Trombosis. 5.2. Tipos de hemorragias características dependiendo del tipo de alteración: petequias, equímosis, hematomas, hemorragias mucosas. 6. TRASTORNOS HEMORRÁGICOS POR ALTERACIONES HEREDITARIAS. 61. Telangiectasia hemorrágica hereditaria (Osler-Weber-Rendu) 6.1.1. Defectos moleculares. 6.1.2 Diagnóstico clínico. 6.2. Síndrome de Ehlers Danlos 6.2.1. Síntesis normal de colágena. 6.2.2 Alteraciones moleculares en las diferentes variedades del síndrome.

VASCULARES

7. TRANSTORNOS HEMORRÁGICOS POR ALTERACIONES VASCULARES  ADQUIRIDAS. 7.1. No inflamatorias. 7.1.1. Escorbuto. Papel de la vitamina C en la síntesis de colágena. 7.1.2. Amiloidosis. 7.1.3. Síndrome de Cushing. 7.2. Vasculitis. 7.2.1. Infecciosas: Endocarditis bacteriana. Micosis. Meningococcemia. 7.2.2. Por complejos inmunes: púrpura de Henoch-Schönlein, Lupus eritematoso diseminado. Poliarteritis nodosa. Medicamentosas. 8. TRASTORNOS HEMORRÁGICOS POR DISMINUCIÓN EN EL NÚMERO DE PLAQUETAS. 8.1. Recuento plaquetario. Rango normal. 8.2. Manifestaciones clínicas. 8.3 Severidad de acuerdo al número de plaquetas. 40

8.4. Plaquetopenia por disminución en la producción vs aumento en la destrucción, consumo o secuestro. 9. DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE PLAQUETAS. 9.1. Disminución o lesión exclusiva de megacariocitos: 9.1.1. Amegacariocitosis con aplasia radial. 9.1.2. Infecciones virales: Rubeóla congénita, Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. 9.1.3. Medicamentos. Tiazidas. Agentes citotóxicos. 9.1.5. Alcohol. 9.2. Como parte de enfermedades que producen pancitopenia: 9.2.1. Aplasia medular, hereditaria o adquirida. 9.2.2. Leucemias agudas. 9.2.3. Anemia megaloblástica. 9.2.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna. 9.2.5. Mielodisplasias. 9.2.6. Mieloptisis. 10. DISMINUCIÓN DE LA SOBREVIDA PLAQUETARIA. 10.1. Destrucción inmunitaria 10.1.1. Púrpura trombocitopénica inmune. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico de exclusión. Determinación de anticuerpos anti plaquetas Morfología del frotis de sangre periférica y de la médula ósea. Complicaciones y pronóstico. 10.1.2. Asociada a Lupus eritematoso diseminado. 10.1.3. Asociada a infecciones. 10.1.4. Asociada a neoplasias linfoides. 10.1.5. Asociada a fármacos. 10.1.6. "Idiopática". 10.1.7. Formas infantiles y del adulto. 10.2. Destrucción no inmune por consumo o secuestro 10.2.1. Coagulación intravascular diseminada. Factores que la desencadenen. 10.2.2. Fisiopatología. Diagnóstico por laboratorio. Morfología en el frotis sanguíneo. Esquizocitos. Dímero-D. 10.2.3. Púrpura trombocitopénica trombótica. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico por laboratorio. 10.2.4. Síndrome urémico-hemolítico. Etiología. Verotoxina de E. coli O157:H7. 10.2.5. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico por laboratorio 10.2.6. Hemangiomas gigantes. 10.2.7. Hiperesplenismo. 11. DEFECTOS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA. 11.1. Hereditarios: 11.2. Síndrome de Bernard-Soulier. 11.2.1. Mecanismos hereditarios. Deficiencia de GPIb 11.2.2. Defectos en la adhesión. 11.2.3. Prueba de agregación con ristocetina. 11.2.4. Diagnóstico por inmunocitoquímica y citofluorometría. 11.3. Tromboastenia de Glanzmann. 11.3.1. Mecanismos hereditarios. Deficiencia de GPIIb/IIIa. 11.3.2. Defectos en la agregación plaquetaria. 11.3.3. Prueba de agregación con ADP o epinefrina. 11.3.4. Diagnóstico por inmunocitoquímica y citofluorometría. 11.4. Síndrome de Wiskott-Aldrich. 11.5. Enfermedad de Chediak-Higashi. 11.6. Enfermedad de May-Hegglin. 11.7. Síndrome de Alport. 11.8. Síndrome de la plaqueta gris hereditario. 41

11.9. Defecto hereditario de la poza de almacenamiento. 11.10. Adquiridos: 11.10.1. Acido acetilsalicílico. Inhibición de la ciclooxigenasa. Inhibición de la síntesis de prostaglandinas que intervienen en agregación y secreción plaquetaria 11.10.2. Hiperazoemia. 12. ALTERACIONES EN LOS FACTORES DE COAGULACIÓN. 12.1. Generalidades 12.1.1. Historia. Manifestaciones clínicas comunes. Complicaciones. 12.1.2. Características clínicas y de laboratorio que distinguen trastornos adquiridos de hereditarios de los factores de coagulación. 12.2. Trastornos adquiridos 12.2.1. Déficit de vitamina K. 12.2.1.1. Etiología. En el recién nacido. Malabsorción. Factores dependientes de vitamina K. Warfarina. 12.2.1.2. Hepatopatía. Alteración de la elaboración de los factores de coagulación en el hígado. 12.2.2. Coagulación intravascular diseminada. 12.2.2.1. Factor tisular. Otras sustancias tromboplásticas. 12.2.2.2. Consumo de plaquetas y factores de coagulación. Activación sistema fribrinolítico 12.2.2.3. Etiologías. Infecciones. Neoplasias. Trauma. Complicaciones obstétricas. 12.2.2.4. Fisiopatología. Endotoxina. Citocinas. Lesión endotelial. Acción del TNF__  Exposición o liberación de factor tisular. 12.2.2.5. Manifestaciones clínicas. Trombosis y hemorragia.  TTP. TP. Fibrinógeno. Plaquetas. Productos de degradación de la fibrina. Dímero-D 12.3. Transtornos hereditarios 12.3.1. Hemofilia A 12.3.1.1. Mecanismos hereditarios. Ligado al cromosoma X. Lyonización desfavorable. Mutaciones nuevas. Tipo de mutaciones 12.3.1.2. Función del factor VIII de coagulación. Complejo Factor VIII-Factor de von Willebrand. Estabilización del complejo 12.3.1.3. Manifestaciones clínicas de acuerdo al porcentaje de factor VIII presente 12.3.1.4. Medición del factor VIII 12.3.1.5. Vía intrínseca de la coagulación. TTP 12.3.1.6. Infusión de factor VIII. Anticuerpos contra factor VIII. Transmisión de VIH. 8.3.1.7. Investigaciones en terapia génica 12.3.1.8. Complicaciones a corto y a lago plazo 12.3.2. Enfermedad de von Willebrand 12.3.2.1. Función del factor de von Willebrand en la adhesión plaquetaria y en el complejo con el factor VIII 12.3.2.2. Tipos de enfermedad de von Willebrand. Tipo 1,2, 3. Manifestaciones clínicas, mecanismos hereditarios, tipo de mutación y porcentaje de vWF circulante de cada uno 12.3.2.3. Tiempo de hemorragia. TTP 12.3.2.4. Prueba de agregación de la ristocetina 12.3.3. Hemofilia B 12.3.3.1. Mecanismos hereditarios 12.3.3.2. Función del factor IX de la coagulación 12.3.3.3. Manifestaciones clínicas 13. TROMBOSIS. 13.1.Generalidades 13.1.1. Tríada de Virchow. Etiología y consecuencias de la lesión endotelial, estasis e hipercoagulabilidad. 13.1.2. Manifestaciones clínicas 13.1.3. Diagnóstico 13.2. Alteraciones hereditarias 42

13.2.1. Mutación de factor V de Leiden. Herencia. Función de este factor. 13.2.2. Resistencia a la inactivación por proteína C activada. Consecuencias. 13.2.3. Deficiencias de antitrombina III, Proteína C y S. Herencia. Función, manifestaciones clínicas y consecuencias de cada uno. 13.2.4. Homocistinuria. Herencia. Metabolismo de la homocisteina. Papel de la homocisteína con la antitrombina III. Manifestaciones clínicas. 13.3. Alteraciones adquiridas 13.3.1. Hiperestrogenismo. Función en la síntesis hepática de factores de coagulación y de antitrombina III. 13.3.2. Síndrome de trombocitopenia inducido por heparina. Formación de anticuerpos contra heparina-factor 4 plaquetario. Consecuencias. 13.3.3. Anticuerpos antifosfolípidos. Cardiolipina. Trombosis. Abortos múltiples. 13.3.4. Mecanismos moleculares. VRDL. 14. TROMBOCITOSIS. 14.1. Manifestaciones clínicas. Mecanismos moleculares. 14.2. Trombocitemia esencial. 14.3. Trombocitosis secundaria. Inflamación. Neoplasias malignas. Estrés. 14.4 Postesplenectomía.

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CALENDARIO I y II CURSOS FECHAS 2013

CURSO

COORDINADOR

HORAS

 ALUMNOS

CREDITOS

23-24 Enero

I Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 5

16h

150

En trámite

28-29 Enero

II Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 1

16h

150

En trámite

25-26 Abril

16h

150

En trámite

29-30 Abril

I Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 6 II Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 2

16h

150

En trámite

19-20 Septiembre 23-24 Septiembre

I Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 7 II Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 3

16h

150

En trámite

16h

150

En trámite

HORAS

 ALUMNOS

CREDITOS

16h

150

En trámite

16h

150

En trámite

FECHAS 2014

23-24 Enero 27-28 Enero

CURSO

COORDINADOR

I Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 8 II Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 4

PENDIENTE DE CONFIRMAR FECHAS DEFINITIVAS:

24-25 Abril

I Curso de Diagnóstico Integral en Hematología. Módulo 9-  J esús Villarrubia

16h

150

En trámite

28-29 Abril

II Curso de Diagnóstico Integral  J esús Villarrubia en Hematología. Módulo 5

16h

150

En trámite

Final I Curso

HORARIO PARA TODOS LOS MÓDULOS DE I Y II CURSOS PRIMER DIA DE CURSO

8:00 a 8:30: Recepción de asistentes, entrega de documentación y firmas 9:00 a 11:00: Temario del Módulo 11:00 a 11:15: Descanso 13:00: Comida 14:00 a 16:30: Temario del Módulo 16:30 a 17:00: Café 17:00 a 19:00: Temario del Módulo SEGUNDO DIA DE CURSO

8:30: Recepción asistentes y firmas 9:00 a 11:00: Temario del Módulo 11:00 a 11:15: Descanso 11:15 a 13:00: Temario del Módulo 13:00: Comida 14:00 a 18:00: Temario del Módulo 18:00: Clausura. Entrega de certificados de asistencia. 44