Makalah FIX HIV AIDS Individu

TUGAS FARMAKOTERAPI HIV/AIDS

Oleh:

ASRUL SANI

F1F212001

Program Studi S-1 Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Haluoleo 2013

I.

DEFINISI HIV/AIDS Penyakit

HIV/AIDS

(Acquired

Immunodeficiency

merupakan kumpulan gejala penyakit yang disebabkan oleh

Syndrome) Human

Immunodeficiency Virus (HIV). Virus HIV ditemukan dalam cairan tubuh terutama

pada darah, cairan sperma, cairan vagina, air susu ibu. Virus

tersebut merusak sistem kekebalan tubuh manusia dan mengakibatkan turunnya atau hilangnya daya tahan tubuh sehingga mudah terjangkit penyakit infeksi. Menurut Center for Disease Control and Prevention(CDC) seseorang yang

terinfeksi

HIV (Human

Immunodeficiency

Viruses)

memilikiantibodipositifterhadap HIV (positif HIV test), yaitu CD4sebesar 200(sel/mm3) atau lebihsedangkan orang yang terinfeksi HIV dengan AIDSmemiliki kurang dari 200 sel/mm3CD4. HIV (Human Immunodeficiency Virus) pertama kali ditemukan pada tahun 1981 yang dipelajari melalui studi cohort pada pelaku homoseksual yang mengalami penurunan imunitas. Virus HIV merupakan penyebab utama terjadinya AIDS (acquired immune deficiency syndrome). Virus HIV terdiri dari 2 species yaitu HIV-1 dan HIV-2, genus Lentivirus dan Familia Retroviridae. HIV-1 terdiri dari 3 kelompok yaitu : M (Major), O (Outlier) dan N (New). (Dipiro, 2007). Virus ini pada mulanya dikenal dengan nama Human T limfotropik virus tipe III (HTLV- III), virus yang berkaitan berkaitan dengan dengan limfadenopati limfadenopati (LAV) dan virus yang berkaitan dengan penyakit AIDS (ARV). Saat ini dikenal dengan nama HIV (human Immunodeficiency Virus). Virus HIV menginfeksi berbagai jenis sel system imun termasuk sel T CD4, magrofag, dan sel dendritik.

II. EPIDEMIOLOGI Sindroma AIDS pertama kali dilaporkan oleh Gottlieb dari Amerika pada tahun 1981. Sejak saat itu jumlah negara yang melaporkan kasus-kasus AIDS meningkat dengan cepat. Dewasa ini penyakit HIV/AIDS telah

merupakan pandemi, menyerang jutaan penduduk dunia, pria, wanita, bahkan anak-anak. WHO memperkirakan bahwa sekitar 15 juta orang diantaranya 14 juta remaja dan dewasa terinfeksi HIV. Setiap hari 5000 orang ketularan virus HIV. Dewasa

ini,

potensikombinasiobat

antiretroviral(highly

active

antiretroviral therapy [HAART])telah mengubahperkembangan penyakit HIVdan secara signifikanmeningkatkankualitas hidupbagi banyak pasienyang terinfeksi HIV.Sehingga, dilaporkan terjadinya penurunan jumlah infeksi oportunistik

dankematianpenderita

AIDS.Meskipun

terjadi

penurunan

dramatis, infeksi HIV tetap menjadi penyebab utama kematian dibanyak wilayah di dunia.Baru-baru ini, regimen antiretroviral kuat dan teknik monitoring sangat terbatas dalam segi ekonomi dan politik. Pasien yang berada di negara dengan ekonomi maju mudah mendapatkan obat (Amerika Utara, Eropa Barat, Australia, dan Selandia Baru), sedangkan pasien yang berada di negara-negara yang kekurangan sumber daya (Afrika, selatan dan tenggara Asia, Pasifik, Amerika Latin , dan Karibia) sulit mendapatkan obat. Hal ini sangat mengkhawatirkan mengingat sebagian besar pasien yang terinfeksi di seluruh dunia berada di negara berkembang. Pada Desember 2006, di seluruh dunia terdapat penderita HIV sebanyak 39,5 juta yaitu 37,2 juta orang dewasa (17,7 juta perempuan) dan 2,3 juta anak 50 tahun merupakan kelompok yang berkembang pesat terhadap efek terapi antiretroviral yang efektif memperpanjang hidup.

III. ETIOLOGI AIDS disebabkan oleh virus yang mempunyai beberapa nama yaitu HTL II, LAV, RAV yang nama ilmiahnya disebut Human Immunodeviciency Virus (HIV) yang berupa agent viral yang dikenal dengan retrovirus yang ditularkan oleh darah dan punya afinitas yang kuat terhadap limfosit T. Virus HIV termasuk dalam famili lentivirus dimana retrovirus ini mempunyai kemampuan menggunakan RNA-nya dan DNA penjamu untuk membentuk virus DNA dan dikenali selama periode inkubasi yang panjang.

HIV

menyebabkan

beberapa

kerusakan

sistem

immun

dan

menghancurkannya. Hal tersebut terjadi dengan menggunakan DNA dari CD4+ dan limfosit untuk mereplikasi diri. Dalam proses itu, virus tersebut menghancurkan CD4+ dan limfosit.

IV. PATOFISIOLOGI Sistem imun melindungi tubuh dengan cara mengenali bakteri atau virus yang masuk kedalam tubuh, dan bereaksi terhadapnya. Ketika sistem imun melemah atau rusak oleh virus seperti HIV, tubuh akan lebih mudah terkena infeksi oportunistik. Sistem imun terdiri atas organ dan jaringan limfoid, termasuk didalamnya sum-sum tulang, thymus, nodus limfa, limfa, tonsil, adenoid, appendix, darah dan pembuluh limfa. Seluruh komponen dari sistem imun tersebut adalah penting dalam produksi dan perkembangan limfosit atau sel darah putih. Limfosit B dan T di produksi oleh sel utama sum-sum tulang. Sel B tetap berada di sum-sum tulang untuk melengkapi proses maturasi sedangkan limfosit T berjalan ke kelenjar thymus untuk melengkapi proses maturasi. Di kelenjar thymus inilah limfosit T bersifat imunokompeten, multipel, dan mampu berdiferensiasi. Limfosit T atau sel T mempunyai fungsi utama sebagai regulasi sistem imun dan membunuh sel yang menghasilkan antigen target khusus. Masingmasing sel sel T mempunyai marker permukaan seperti CD4+, CD8+, dan CD3+ yang membedakannya dengan sel lain. Sel CD4+ adalah sel yang membantu mengaktivasi sel B, killer sel, dan makrofag saat terdapat antigen target khusus. Sel CD8+ membunuh sel yang terinfeksi oleh virus atau bakteri seperti sel kanker. HIV menginfeksi sel lewat pengikatan dengan protein perifer CD4+ dengan bagian virus yang bersesuaian yaitu antigen gp 120. Pada saat sel T4 terinfeksi dan ikut dalam respon imun, maka HIV menginfeksi sel lain dengan meningkatkan reproduksi dan banyaknya kematian sel T4 yang juga dapat dipengaruhi oleh respon imun sel killer.

HIV menyerang CD4+ secara langsung maupun tidak langsung. Secara langsung, sampul HIV yang mempunyai efek toksik akan menghambat fungsi sel T (toxic HIV). Secara tidak langsung, lapisan luar protein HIV yang disebut sampul gp 120 dan anti p24 berinteraksi dengan CD4+ yang kemudian menghambat aktivasi sel yang mempresentasikan antigen (APC). Setelah HIV melekat melalui reseptor CD4+ dan co-reseptor bagian sampul tersebut melakukan fusi dengan membran sel dan bagian intinya masuk kedalam sel membran. Pada bagian inti terdapat enzin reverse transcriptase yang terdiri atas DNA polimerase dan ribonuklease. Pada inti yang mengandung RNA, enzim DNA polimerase menyusun copy DNA dari RNA tersebut. Enzim ribonuklease memusnahkan RNA asli. Enzim polimerase kemudian membentuk copy DNA kedua dari DNA yang pertama yang tersusun sebagai cetakan.

Setelah terbentuk, kode genetik DNA berupa untai ganda akan masuk ke inti sel. Kemudian oleh enzim integrase, DNA copy dari dari virus disisipkan dalam DNA pasien.HIV provirus yang berada pada limfosit CD4+ kemudian bereplikasi, menyebabkan sel limfosit CD4+ mengalami sitolisis. Dengan menurunnya jumlah sel T4, maka sistem imun seluler mulai melemah secara progresif, diikuti berkurangnya fungsi sel B dan makrofag serta menurunnya fungsi sel T penolong. Seseorang yang terinfeksi HIV dapat tetap tidak memperlihatkan gejala (asimptomatik) selama bertahuntahun. Selama itu pula jumlah sel T4 dapat berkurang dari sekitar 1000 sel/ml darah sebelum infeksi menjadi sekitar 200 – 300 sel/ml darah setelah 2 – 3 tahun terinfeksi. Sewaktu sel T mencapai kadar ini, gejala – gejala infeksi (herpes zoster dan jamur oportunistik) muncul, jumlah sel T4 kemudian menurun akibat timbulnya penyakit baru dan akan menyebabkan virus berproliferasi. Akhirnya terjadi infeksi yang parah. Seseorang didiagnosis mengidap AIDS apabila jumlah sel T4 jatuh dibawah 200 sel/ml darah atau apabila terjadi infeksi oportunistik, kanker atau dimensia AIDS.

V.

Pemeriksaan dan Diagnosis Metode deteksi yang umum digunakan, yaitu : a. Metode ELISA (Enzyme Linked Imunosorbent Assay). Pada pemeriksaan ELISA, apabila serum pasien mengandung antibody terhadap antigen dalam tabung, maka antibody tersebut akan berikatan dengan antigen dalam tabung. Setelah diinkubasi selama beberapa waktu, tabung dicuci untuk menyingkirkan komponen lain dalam serum dan kelebihan antibody yang tidak berikatan dengan antigen dalam tabung. Selanjutnya diteteskan secondary antibody, yaitu antibody terhadap antibody manusia. Secondary antibody akan berikatan dengan antibody pasien dalam tabung. Pada secondary antibody terdapat enzim yang mengkatalisis reaksi kimia substrat dan menimbulkan perubahan warna yang dapat dilihat dengan mata (gambar 1) (Yoveline dkk., 2008)

Gambar 1. Prinsip kerja metode ELISA

Penilaian serum pasien yang diperiksa dengan metode ELISA adalah positif, negative, atau indeterminate. Apabila hasil tes ELISA positif maka dilakukan pengulangan. Hasil positif

ELISA diulang

sebanyak 2 kali, dan jika salah satu atau kedua tes ini reaktif, maka

dilakukan tes konfirmasi dengan metode western blood untuk diagnosis akhir (Dipiro et al., 2008).

Gambar 2.Alur Pemeriksaan HIV dengan Metode ELISA Metode ini mendeteksi antibody HIV-1 dengan sensitifitas dan spesivitas yang tinggi (>99%), tetapi dapat terjadi hasil positif palsu atau negative palsu (Dipiro et al., 2008). Positif palsu adalah kesalahan tes yang menunjukkan bahwa terdapat HIV pada pasien yang tidak terinfeksi, sedangkan negative palsu adalah kesalahan tes yang menunjukkan bahwa tidak terdapat HIV pada pasien yang terinfeksi. Positif palsu dapat terjadi pada perempuan yang telah melahirkan beberapa kali, orang yang baru mendapatkan vaksin hepatitis B, HIV, influenza, atau rabies, penerima tranfusi darah berulang, dan penderita gagal ginjal atau hati, atau sedang menjalani hemodialisa kronik. Hasil negatif palsu dapat terjadi bila pasien baru terinfeksi, dan tes dilakukan sebelum pembentukan antibody yang adekuat (Wells et al., 2009). Oleh karena itu, membutuhkan waktu minimum untuk mengembangkan antibodi sekitar 3 sampai 4 minggu dari awal paparan, dengan lebih dari 95% individu mengembangkan antibodi setelah 6 bulan (Dipiro et al., 2008).

2. Metode Western blood Metode western blood digunakan sebagai tes konfirmasi adanya infeksi HIV. Apabila dikombinasi, sensitivitas pemeriksaan HIV dengan ELISA dan Western Blood >99,99%. Apabila ELISA dan tes konfirmasi menunjukkan hasil positif maka pasien diindikasikan terinfeksi HIV. Jika hasil tes konfirmasi menunjukkan hasil indeterminate, maka dapat dilakukan pengujian ulang 30 hari kemudian atau dilakukan tes viral load jika pasien berisiko tinggi atau terdapat gejala klinis yang mendukung infeksi HIV (Dipiro et al., 2008). Kriteria hasil positif pada pemeriksaan Western Blood bermacammacam. Di Indonesia, digunakan criteria Centers for Disease Control and Prevention (CDC), yaitu hasil pemeriksaan dinyatakan positif apabila terdapat dua diantara tiga protein HIV, yaitu p24, g41, dan gp120/160. Hasil pemeriksaan dinyatakan negative apabila tidak ditemukan pita protein. Hasil lain diluar dua ketentuan tersebut dinyatakan sebagai indeterminate (Yoveline dkk, 2008). Setelah didiagnosis, penyakit HIV dipantau terutama oleh dengan dua cara yaitu, jumlah viral load dan Cluster of Differentiation 4 (CD4) (Dipiro et al., 2008). Viral Load HIV adalah jumlah partikel virus HIV yang ditemukan dalam setiap mililiter darah. Semakin banyak jumlah partikel virus HIV di dalam darah, semakin cepat sel-sel CD4 dihancurkan dan semakin cepat pasien menuju ke arah AIDS. Salah satu cara pengukuran jumlah viral load dengan menggunakan metode Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR). Hasil pemeriksaan dilaporkan sebagai copies/ml atau dalam perhitungan matematik logaritma atau ‘log’. Sebagai contoh, jika pasien dengan jumlah awal viral load 100.000 kopi/mL (105 kopi/mL) dan kemudian memiliki viral load 10.000 kopi/mL (104 kopi/mL), maka penurunan viral load adalah 1 log10 (Dipiro et al., 2008). Viral load menunjukkan tingginya replikasi HIV dan kecepatan penghancuran CD4. Jumlah limfosit CD4 dalam darah dapat dijadikan penanda perkembangan penyakit. Jumlah CD4

dewasa normal berkisar 500-1600 sel /mikroliter, atau 40% sampai 70% dari semua limfosit. Penurunan sel CD4 telah dikaitkan dengan perkembangan infeksi oportunistik dan keganasan AIDS lainnya.

Sumber : Depkes RI, 2006, Pedoman Pelayanan Kefarmasian Untuk Orang Dengan HIV/AIDS (ODHA), Jakarta. Helms, R.A., Quan, D.J., Herfindal, E.T., Gourley, D.R., 2006, Textbook of Therapeutic Drug and Disease Management, 8th Ed., W & W Publs., Philadelphia. Koda-Kimble, 2009, Applied Therapeutics : The Clinical Use Of Drugs, 9th Ed., New York : Mc. Graw Hill.

VI. TATALAKSANA TERAPI Secara konseptual, ada tiga metode utama dari intervensi terapeutik terhadap HIV: penghambatan replikasi virus, vaksinasi untuk menstimulasi respon imun yang lebih efektif, dan pemulihan sistem kekebalan tubuh dengan imunomodulator. a. Tujuan terapi : Menekan proses repiklasi virus HIV semaksimal mungkin. b. Terapi Farmakologi : Menghambat replikasi virus dengan kombinasi obat ART telah menjadi strategi yang paling sukses hingga saat ini karena virus HIV mudah resisten. Terdapat tiga kelompok utama obat yang digunakan yaitu Entry inhibitor, inhibitor reverse transcriptase, dan protease inhibitor 1) Entry inhibitor (menghambat perlekatan virus ke sel CD4) RT inhibitor (RTI’s) menghambat enzim RT sehingga tidak terjadi proses transkripsi. Ihibitor reverse transcriptase terdiri dari dua jenis yaitu nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors

(NRTI’s) dan golongan (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s) 2) Protease inhibitor Menghambat proses pemotongan protein rantai panjang sehingga tidak menjadi protein yang sesuai dengan kebutuhan virus. Regimen kombinasi ARV Strategi yang paling efektif untuk menekan replikasi HIV adalah dengan pemberian ARV secara kombinasi. Setiap regimen harus diberikan dengan dosis dan waktu pemberian yang optimal. Regimen kombinasi ARV : 1) NNRTI ( Non Nucleosid Reverse Transkriptase Inhibitor ) + 2 NRTI -

Efavirenz + Lamivudine + Zidovudine

-

Efavirenz + Emtricitabine + Zidovudine

-

Efavirenz + Lamivudine / Emtricitabine + Didanosine

-

Nepiravine + lamivudine / Emtricitabine + Zidovudine

2) PI ( Protease Inhibitor) sebagai basis regimen + 2 NRTI -

Lapinovir/ Ritonavir + Lamivudine + Zidovudine

-

Amprenavir / Ritonavir + Lamivudine / Emtricitabine + Zidovudine

3) Triple NRTI ( Nucleosid Reverse Transkriptase Inhibitor ) -

Abacavir + Lamivudine + Zidovudine

-

Abacavir + Lamivudine + Stavudine

c. Treatment in pregnancy Pilih ARV yang aman untuk janin dan tidak teratogen yaitu Zidovudine monoterapi Regimen zidovudine : -

Antepartum Zidovudine ( 100 mg 5x sehari)

Sebelum persalinan, untuk mencegah terjadinya transmisi Diberikan setelah 14minggu usia kehamilan, (untuk meminimalkan resiko terhadap janin)

-

Continous infusion during labor ( selama proses persalinan caesar,

tidak boleh normal ) yaitu dengan : infuse 2mg/kg i.v selama 1jam, dilanjutkan 1mg/kg/jam. Perhatian khusus pada terapi ARV 1) ADR (potensi ESO yang paling kuat : diare, anemia, nausea, vomiting) 2) Drug Interaction - Amprenavir , Efavirenz, Nevirapine merupakan inducer drug metabolism. Berpotensi menurunkan kadar obat lain bila digunakan bersamaan obat lain yang dimetabolisme enzyme CYP450. - Delavir, PI’s juga merupakan inhibitor drug metabolism. d. Terapi lain / Adjuvant : -

Obat obat immunostimulan

-

Makanan bergizi

Terapi ARV bersifat long life. Terapi ini dapat menekan virus, tetapi tidak dapat memastikan virus sudah tidak ada dalam tubuh pasien sampai benar benar dipastikan dalam darah sudah tidak ada lagi virus.

VII.MONITORING DAN EVALUASI HASIL TERAPI 1. Monitoring terapi Untuk mendapatkan keberhasilan terapi antiretroviral harus diikuti dengan kegiatan monitoring terapi. Monitoring terapi dilakukan secara periodik setelah mulai pemberian terapi antiretroviral. 2. Monitoring kepatuhan Monitoring kepatuhan dilakukan untuk melihat sampai sejauh mana pasien patuh menjalani terapi. Monitoring kepatuhan terapi dapat dilakukan dengan : a) Menghitung jumlah obat yang tersisa pada saat pasien mengambil obat kembali. b) Melakukan wawancara kepada pasien atau keluarganya, berapa kali dalam sebulan pasien tidak minum obat. Sebagai contoh jika

diperlukan tingkat kepatuhan sebesar 95 % dan pasien harus minum obat rata-rata sebanyak 60 kali dalam sebulan maka pasien diharapkan tidak lebih dari 3 kali lupa minum obat. c)

Membuat kartu monitoring penggunaan obat.

d) Memberi perhatian kepada kelompok wanita hamil yang harus menjalani terapi antiretroviral karena pada umumnya tingkat kepatuhan rendah. Hal ini disebabkan karena adanya sensasi mual & muntah pada saat kehamilan dan menjadi lebih berat karena efek samping obat pada umumnya dapat menimbulkan mual dan muntah. e) Golongan lain yang perlu mendapat perhatian untuk meningkatkan kepatuhan dalam pengobatan antiretroviral adalah penderita infeksi HIV/ AIDS pada anakanak. Usaha untuk meningkatkan kepatuhan pada penderita anak adalah dengan cara sebagai berikut : o Menyediakan obat yang siap diminum dalam serbuk dosis terbagi untuk satu kali pemakaian. o Memodifikasi bentuk sediaan sehingga lebih enak diminum. o Memberikan edukasi kepada orang tua untuk selalu teratur memberikan obat kepada anaknya. 3.

Monitoring keberhasilan terapi Monitoring ini dilakukan untuk melihat apakah rejimen obat antiretroviral yang diberikan memberikan respon pada penekanan jumlah virus dan dapat menaikkan fungsi kekebalan tubuh. Jika rejimen yang dipilih tidak memberikan respon pada penekanan jumlah virus perlu dipertimbangkan untuk mengganti dengan rejimen yang lain.

4.

Monitoring efek samping obat Monitoring efek samping obat dilakukan untuk memantau apakah timbul efek samping pada penggunaan obat antiretroviral, baik efek samping yang bersifat simtomatik maupun gejala toksisitas yang mungkin terjadi. Efek samping yang terjadi perlu diatasi dengan pemberian obatobatan atau penghentian/ penggantian terapi jika timbul toksisitas yang membahayakan. Pelaporan efek samping obat yang tidak diduga

menggunakan formulir Monitoring Efek Samping Obat ( MESO ). Dokumen kejadian efek samping obat perlu direkap dan diinformasikan secara periodik kepada anggota tim yang lain sebagai bahan pertimbangan dalam

memberikan

terapi.

Monitoring

dapat

dilakukan

dengan

menjadwalkan kunjungan ke klinik secara periodik untuk menghindari efek samping yang dapat membahayakan. Keberhasilan terapi dapat ditingkatkan dengan cara-cara berikut : a. Pemberian informasi dan edukasi yang jelas kepada pasien sebelum memulai terapi b. Meyakinkan pasien bahwa pengobatan dengan antiretroviral dapat memberikan manfaat. c. Melakukan analisis terhadap faktor-faktor yang menyebabkan rendahnya kepatuhan pasien dalam pengobatan. Beberapa faktor yang sering menyebabkan pasien tidak teratur minum obat adalah : 

Jumlah obat yang banyak



Kejenuhan pasien karena harus terus menerus minum obat



Menurunnya daya ingat pasien (pelupa)



Depresi



Ketidakmampuan pasien mengenali terapi



Rendahnya edukasi kepada pasien



Efek samping obat

d. Mempermudah pasien mendapatkan akses untuk memperoleh informasi obat. e. Penemuan baru di bidang teknologi farmasi untuk memudahkan pasien minum obat ( menyederhanakan penggunaan obat ) f.

Menyediakan sarana untuk memudahkan minum obat, seperti pil dispenser

5. Evaluasi Terapi Evaluasi terhadap keberhasilan terapi ARV yang dilakukan adalah melakukan dua uji laboratorium yaitu mengetahui jumlah RNA HIV

dalam pelasma darah dan perhitungan jumlah sel CD4. Setelah terapi dimulai biasanya pasien dimonitoring setiap 3 bulan, meskipun pengamatan

pada

minggu

ke-2

sampai

ke-8

dilakukan

untuk

mendokumentasikan awal respon. Dua indikasi untuk perubahan terapi adalah adanya toksisitas yang signifikan dan kegagalan terapi. Jika agen tunggal yang menyebabkan terjadinya efek samping maka diubah menjadi regimen. Perhatian harus dilakukan ketika obat dengan regimen memiliki toksisitas yang berlapis, yang membuat perubahan agen tunggal bermasalah. Toksisitas yang serius dan mengancam jiwa membuat penghentian penggunaan regimen seluruhnya sebelum dilakukan terapi selanjutnya. Jika terjadi kegagalan terapi yang harus dilakukan untuk penggantian terapi adalah sebagai berikut : a. Penurunan RNA HIV dalam 1-4 minggu setelah pemberian terapi kurang dari 1 log 10, kurang dari 400 copies/ml dalam 24 minggu atau RNA HIV kurang dari 50 copies/ml dalam 48 minggu. b. Setelah penekanan RNA HIV dilakukan, RNA HIV terdeteksi kembali. c. Terjadinya perkembangan penyakit baru.

PUSTAKA Depkes RI, 2006, Pedoman Pelayanan Kefarmasian Untuk Orang Dengan HIV/AIDS (ODHA), Jakarta.

Dipiro, J., Talbert, R., Yee, G., Matzke, G., Wells, B., Posey, L., 2008, Pharmacotheraphy A Pathophysiologic Approach, Seven Edition, Mc. Graw Hill Medical Publishing, New York.

Helms, R.A., Quan, D.J., Herfindal, E.T., Gourley, D.R., 2006, Textbook of Therapeutic Drug and Disease Management, 8th Ed., W & W Publs., Philadelphia. Koda-Kimble, 2009, Applied Therapeutics : The Clinical Use Of Drugs, 9th Ed., New York : Mc. Graw Hill.

Wells, B. G., Joseph T.D., Terry L.S., Cecily V.D, 2009. Pharmacotherapy Handbook Seven Editiom. Mc. Graw-Hill Medical Publishing, New York. Yoveline A, Retno W., Yuli K., Saleha S, 2008. Peran Rapid Oral HIV-Test dalam Diagnosa HIV. Majalah Kedokteran Indonesia Vol 58:12.