Humana Genetika - skripta

HUMANA GENETIKA

o Opcije prevencije naslednih bolesti:  prevencija rađanja obolelih od retkih monogenskih bolesti i poremedaja hromozoma (prenatalni skrining)  otkrivanje fenilketonurije, hipotireoze i galaktozemije kao i sličnih monogenskih bolesti na samom rađanju što uz pravu terapiju omogudava normalan život (natalni skrining)  posmatranjem porodične historije, vrši se posebna pretraga za mutiranim genima odgovarajudih bolesti o Forme genetske terapije:  transplantacija koštane srži  transplantacija embrionalnih matičnih delija o Istorijat:  pre oko 2000. godina, Talmud – oslobođena obrezivanja muška deca čiji su muški srodnici po majci pokazivali sklonost krvarenju (hemofilija)  druga polovina 17. veka, de Graaf – spoznaja suštine začeda (spermatozoid+jajna delija); opis ispupčenja na jajnicima, danas Grafovi folikuli  18. vek, Maupertuis– proučavanje rodoslovnih stabala; zaključio da albinizam i prekobrojni prsti imaju različit način nasleđivanja  1865. godina, Mendel – objavljuje rezultate svojih eksperimenata na grašku; njegovo delo ostaje neprimedeno  1900. godina,de Vries,Correns, Tschermak – ponovo otkrivaju Mendelove eksperimente i postavljaju Mendelove zakone  1900. godina, Garrod – objašnjava način nasleđivanja alkaptonurije po Mendelovim zakonima uz prepoznavanje uloge kosngviniteta  1900. godina, Landsteiner – ABO sistem krvnih grupa  1903. godina, Sutton, Boveri – hromozomska teorija nasleđivanja  1903. godina, Otto – recesivno nasleđivanje na X hromozomu  1953. godina, Crick, Watson i Wilkins – molekularna struktura DNK  1956. godina, Tjio i Levan/ Ford i Hamerton – čovek ima 46 hromozoma  1958. godina, Bedle – Nobelova nagrada za otkride sistema jedan gen-jedan enzim  1959. godina, Lejeune/ Ford i Jacobs – Daunov sindrom uzrokovan prekobrojnim hromozomom iz grupe G  1961. godina, Jacob i Monodo – koncept operona, genetska regulacija  1988. godina – započet projekat humanog genoma  2003. godina – kompletiran humani genom i genomi pet inicijalnih modela organizama

Ćelijska i molekularna baza nasleđivanja o Delija:  delijska membrana (plazmalema) – fosfolipidni dvosloj koji se sastoji od hidrofobnih regiona u unutrašnjiosti i hidrofilnih spolja; selektivno je propustljiva; sadrži proteine koji služe za međudelijsko prepoznavanje, signalizaciju i transport  jedro (nukleus) – ima dvoslojnu membranu; sadrži jedarce (nukleolus) u kojem se sintetiše rRNK za koju se geni nalaze na kratkim kracima akrocentričnih hromozoma (13, 14, 15, 21, 22); sadrži oko 99,5% delijske DNK u vidu linearnih hromozoma; nuklearni matriks sadrži proteine i RNK kao i hromozome koje se dodiruju putem MARs sekvenci DNK  citosol – tečni deo citoplazme; u njemu se odvija vedina metaboličkih aktivnosti; sadrži citoskelet koji ima ulogu u pokretanju delije, daje joj oblik i uključen je u međudelijski transport  endoplazmin retikulum – mreža uvijenih kanalida koja zajedno sa ribozomima čini aparat za biosintezu proteina i lipida; u granuliranom EM sintetišu se proteini i dodaju oligosaharidi a u glatkom ER sintetišu se lipidi  Goldžijev aparat – vrši sekreciju produkata delije; funkcionalno i morfološki je povezan sa ER

DNK

RNK

DEZOKSIRIBONUKLEOTID

RIBONUKLEOTID

DEZOKSIRIBOZA

PURINSKA PIRIMIDINSKA adenin

timin

guanin

citozin

AZOTNA BAZA PURINSKA adenin guanin

  

RIBOZA

PIRIMIDINSKA uracil citozin

DIHELIKS (DVOSTRUKI LANAC)

HELIKS (JEDNOSTRUKI LANAC)

HROMOZOMI

NUKLEOLUS, CITOPLAZMA

mitohondrije – vrše obnavljanje ATPa (ADP---ATP) metodom oksidativne fosforilacije peroksizomi – male vezikule sa jednostrukom membranom koje razlažu vodonik-peroksid, toksičan za deliju lizozomi – digestivne organele, sadrže hidrolitičke enzime ribonukleazu i fosfatazu; vrše fagocitozu i pinocitozu

FOSFATNA GRUPA

AZOTNA BAZA

RIBONUKLEOZID FOSFATNA GRUPA

DEZOKSIRIBONUKLEOZID

o Stabilnost nukleotidnog lanca:  fosfodiestarske veze koje nastaju vezivanjem fosfatnih grupa za 3′ ugljenikov atom i 5′ ugljenikov atom jedne pentoze  vodonične veze između komplementarnih azotnih baza dva lanca  antiparalelnost dva lanca – 3′ (-OH) naspram 5′ (-P) kraja o Replikacija (sinteza) DNK: odvija se u toku S faze delijskog ciklusa, pri čemu se količina DNK udvostručuje; od jednog starog lanca (matrice) nastaje novosintetisan koji mu je potpuno identičan: I. proteini despiralizacije (A) razmotavaju molekul DNK II. DNK heliksaza raskida vodonične veze; nastaju replikacione viljuške (replikacija započinje na više mesta i u oba smera) III. proteini destabilizacije DNK i DNK topoizomeraze uklanjaju superzavoje IV. RNK polimeraza (primaza) dovodi RNK nukleotide formirajudi RNK početnicu (prajmer) V. na jednom starom lancu se uz pomod DNK polimeraze III na RNK prajmer vezuju DNK nukleotidi, on se sintetiše ka dnu replikativne viljuške i naziva se vodedi lanac VI. na drugom starom lancu se sintetiše nekoliko RNK prajmera na koje se nastavljaju mali fragmenti DNK nukleotida koji se nazivaju Okazaki; isecaju se RNK početnice, a uz pomod DNK polimeraze I praznine nastale tim putem se popunjavaju DNK nukleotidima; DNK ligaza povezuje nukleotide u kontinuirani lanac i tako nastaje zaostajudi lanac VII. rezultat replikacije je jedan hromozom sa dve hromatide i dva molekula DNK u centromeri o Sinteza proteina:  geni – delovi DNK (600-1800 bp) koji sadrže informacije za sintezu RNK; tRNK i rRNK se ne prevodi u proteine, iRNK se prevodi u proteine  genetski kod – sekvenca nukleotida u genu (deo molekula DNK)  kodon – set od tri nukleotidne baze na iRNK koja odgovara jednoj AK  antikodon – set od tri baze na tRNK koja nosi AK kojoj odgovara komplementarni kodon  transkripcija – proces stvaranja iRNK  translacija – proces prenošenja informacije sa iRNK u polipeptidni lanac

Hromozomi (chroma=boja, soma=telo) o 15% DNK, 83% proteini o 1 hromozom = 4 cm diheliksa; 46 hromozoma čoveka = 2m DNK o Struktura:  primarna – namotavanje diheliksa  sekundarna – namotavanje oko histonskih kuglica; nastaju nukleozomi  tercijarna – namotavanje nukleozoma; nastaju hromatinske niti o Uloga: prenos genetske informacije sa jedne generacije na drugu o Broj hromozoma je stalan za vrstu (do 1956. godine se smatralo da čovek ima 48) o Nauka o hromozomima – citogenetika

o Centromera (primarno suženje) – sastoji se od nekoliko stotina kb repetitivne DNK i uloga joj je kretanje pri delijskoj deobi; deli hromozom na dugi (q) i kratki (p) krak o Telomera – vrh svakog hromozomskog kraka kome je uloga očuvanje strukturnog itegriteta hromozoma; sastoje se od mnogo ponavljanja TTAGGG sekvence; enzim telomeraza (pri replikaciji) je odgovoran za sprečavanje prebrzog skradivanja 5′ kraja dugog kraka što omogudava duži delijski život o Podela hromozoma prema položaju centromere:  metacentrični – centromera jena sredini; p i q kraci su jednaki  submetacentrični – p krak je kradi od q kraka  akrocentrični – subterminalna pozicija centromere; p kraci su mnogo manji od q kraka; ponekad imaju satelite – peteljke koje forimiraju nukleoluse i sadrže gene za rRNK

A

B

C

VELIKI MC 1,3

2

SMC 4,5

6-12, X

D SREDNJI AC 13-15

E MC 16

F SMC 17,18

MALI MC 19,20

G AC 21,22,Y

o Normalno delijsko jedro sadrži 22 para autozoma i jedan par polnih hromozoma – XX kod žene i XY kod muškarca, ovi parovi hromozoma su homolozi o Polni hromozomi su odlučujudi u determinaciji pola; Y je mnogo manji od X hromozoma i nosi samo nekoliko funkcionalnih gena, najznalajnija je seks determinirajuda regija (SRY) koja se nalazi na distalnom delu p kraka i sadrži gen zaslužan za razvoj testisa (35kbp); dokazi da SRY determiniše muški pol su : 1. ova sekvenca je prisutna i kod XX muškaraca, koji su infertilni fenotipski muškarci sa ženskim kariotipom 2. mutacije ili delecije ove sekvence su pronađene kod mnogih XY žena, to su infertilne fenotipske žene sa muškim kariotipom o Kariotip – analiza hromozomske konstitucije osobe tj uređena mikrofotografija hromozoma te osobe o Za analizu hromozoma se koriste najčešde limfociti periferne krvi, ali i delije kože, koštane srži, horionskih resica, plodove vode; ove delije se zaustave u metafazi mitoze jer su tada hromozomi najkondenzovaniji a samim tim i vidljivi o Analiza hromozoma sa limfocita periferne krvi: 1. krv se stavjla na hranljivu podlogu kojoj je dodat lecitin(fitohemaglutinin) koji podstiče deobe limfocita i tako se ostavlja 3 dana na 37 stepeni 2. dodaje se kolhicin koji uništava mikrotubulin, glavnu komponentu deobnog vretena čime se sprečava samo formiranje deobnog vretena a delija ostaje u prometafazi kada su hromozomi najkondenzovaniji a samim tim i vidljivi 3. tretiranje hipotoničnim rastvorom što dovodi do povedanja delije a i uništavanje eritrocita 4. ovako fiksirani hromozomi se kaplju na pločice i boje tehnikama traka (bending tehnike):  Gimza (G) bending – hromozomi se tretiraju tripsinom koji denaturiše proteine a potom gimza bojom koja vezuje DNK i daje svetle i tamne trake

 Quinacrin (Q) bending – bojenje kvinakrin mastardom koji daje fluorescentne trake koje se mogu posmatrati samo pod fluorescentnim mikroskopom  Reverzni (R) bending – daje šaru suprotnu G bendingu a dobija se denaturacijom toplotom ili akridin oranžom pre gimza bojenja; vrsta R-bendinga je T-bending koji pokazuje telomere  C-bending –dobija se kada se pre tretiranja gimzom dodaju kiseline a zatim i baze čime se boje centromere i druge heterohromatinske regije sa visokorepetitivnom DNK 5. fotografišu se, isečene mikrofotografije se poređaju u homologe i daju definitivan kariotip o Ideogram – šematski prikaz bending šare idealnog kariotipa o Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) – metoda podrazumeva spavjanje dela lanca DNK tj probe sa komplementarnom ciljnom sekvencom bilo gde na metafaznom (ili interfaznom) hromozomu; mesto gde se proba vezala posmatra se pod fluorescentnim mikroskopom; postoje razne vrste ove metode a najznačajnije su centromerična proba koja je korisna za brzu prenatalnu dijagnozu trizomija 13, 18 i 21 i telomerična proba koja je korisna za pronalaženja delecija i translokacija koje su uzrok nerazjašnjene mentalne retardacije o Kvantitativna fluorescentna PCR tehnika (QF-PCR) – metoda koja služi za brzo otkrivanje monogenskih oboljenja, determinaciju pola i hromozomske aneuploidije o Normalna ženska osoba 46,XX o Normalna muška osoba 46,XY o Žena sa Daunovim sindromom 47,XX+21 o Sindrom mačijeg plača 46,XXdel(5p) ili 46,XX5po Translokacija 46,XYt(7q;8q)+t(7p;8p) o Mozaicizam 47,XY+21/64,XY

Ćelijski ciklus o INTERFAZA (16-24h):  G1 – PREDSINTETSKI PERIOD – sinteza proteina neophodnih za rast delije, izgradnju organela i regulaciju aktivnosti  G0 – PERIOD MIROVANJA –neke delije kao što su nervne, pop.mišidne napuštaju delijski ciklus i ne dele se, limfociti se mogu po potrebi vratiti u delijski ciklus  S – SINTETSKI PERIOD – replikacija DNK; rezultat su dve hromatide koje imaju dva molekula DNK u centromeri ali su još uvek samo jedan hromozom  G2 – POSTSINTETSKI PERIOD – sinteza proteina potrebnih za niti deobnog vretena, enzima za reparaciju DNK, histona, energije o DEOBA: A. MITOZA (1-2h)– deoba somatskih delija:  PROFAZA – kondenzacija hromozoma; resorpcija nukleolusa i jedrove membrane; deoba centriola i njihovo udaljavanje; počinje obrazovanje niti deobnog vretena (kontinuirane, hromozomske i aster)  METAFAZA – centrioli na suprotnim polovima; hromozomi u ekvatorijalnoj ravni; formirano deobno vreteno

 ANAFAZA – podela centromera; skradivanje niti deobnog vretena; odvajanje sestrinskih hromatida i njihovo kretanje ka suprotnim polovima; počinje citokineza  TELOFAZA – grupisanje hromozoma na polovima i njihova despiralizacija; formiranje jedrove membrane i nukleolusa; završetak citokineze obrazovanjem deobne brazde B. MEJOZA – deoba gametskih delija u ovarijumima i testisima; mejoza 1 (redukciona deoba ) + mejoza 2 (ekvaciona deoba) *TOKOM MEJOZE I SE RAZDVAJAJU HOMOLOZI, A TOKOM MEJOZE II SESTRINSKE HROMATIDE*  PROFAZA I – traje i do nekoliko godina; hromozomi se spiralizuju; jedrova membrana i jedarce resorbuju; centriole se dele  LEPTOTEN – hromozomi su dugi, tanki i isprepletani  ZIGOTEN – spiralizacija i sparivanje homologa (sinapsis)  PAHITEN – homolozi spojeni čitavom dužinom formiraju bivalente; može dodi do crossingovera; resporpcija jedrove membrane i jedarceta  DIPLOTEN – bivalenti ostaju spojeni samo u mestima koja se nazivaju hijazme; kod žena su oocite zaustavljene u ovoj fazi pri čemu jedna nastavlja deobu svakog meseca od puberteta  DIJAKINEZA – bivalenti spojeni samo u terminalnim hijazmama; počinje obrazovanje niti deobnog vretena; centriole na suprotnim polovima  METAFAZA I – bivalenti u ekvatorijalnoj ravni; maksimalna spiralizacija  ANAFAZA I – skradivanje niti deobnog vretena; homolozi kredu ka polovima  TELOFAZA I – haploidan broj hromozoma na polovima delije; formiranje jedrove membrane i jedarceta; despiralizacija hromozoma; citokineza; rezultat su dve diade sa haploidnim brojem hromozoma koji imaju dve hromatide i 2 molekula DNK  G1,G2  PROFAZA II - kondenzacija hromozoma; resorpcija nukleolusa i jedrove membrane; deoba centriola i njihovo udaljavanje; počinje obrazovanje niti deobnog vretena  METAFAZA II– centrioli na suprotnim polovima; hromozomi u ekvatorijalnoj ravni; počinje deoba centromera  ANAFAZA II – hromatide kredu ka suprotnim polovima skradivanjem niti deobnog vretena  TELOFAZA II – formiranje jedrove membrane i jedarceta; citokineza; rezultat su četiri tetrade sa haploidnim brojem hromozoma sa jednom hromatidom i jednim molekulom DNK o Gametogeneza predstavlja sazrevanje polnih delija – gametogeneza ženskih je oogeneza a muških spermatogeneza o Razlike između oogeneze i spermatogeneze:  oogeneza počine u 7. mesecu razvica fetusa, a spermatogeneza u pubertetu  oogeneza traje 10-50 godina, a spermatogeneza 60-65 dana  broj mitoza u oogenezi je 20-30, a u spermatogenezi 30-500  rezultat oogeneze je jedna jajna delija i tri polarna telašca, a spermatogeneze četiri spermatozoida  produkcija gameta je jedna jajna delija po menstrualnom ciklusu, a 100-200 miliona spermatozoida po ejakulatu

Poremedaj broja hromozoma ime

uzrok

incidenca

klinička slika

Daunov sindrom (trizomija 21)

 trizomija 21 (95%); kariotip 47, XX+21 ili 47, XY+21; poreklo viška hromozoma je u 90% slučajeva iz majčine mejoze I  Robertsonova translokacija (4%); kariotip 46,XX14+t(14q;21q) ili 46,XY14+t(14q;21q); u preko 30% je jedan od roditelja nosilac balansirane translokacije (rekurentni rizik za muškarce 13% a za žene 10-15%)  mozaicizam (1%); kariotip 47,XY+21/46,XY; ove osobe imaju blažu mentalnu retardaciju  parcijalna trizomija 21; kritična regija za Daunov sindrom je na distalnom kraju dugog kraka (21q22)

1:600-700 živorođen e dece

 hipotonija (mlitavost), sanjivost, višak kože na vratu novorođenčeta i odojčeta  mentalna retardacija kod deteta i starije osobe, IQ 25-75  nizak rast, koso postavljene oči  posle trede decenije života pojavljuju se simptomi Alchajmerove bolesti  brahicefalija, hipertelorizam, unutrašnji epikantus, Brushfeildove pege(u 80% slučajeva), nizak koren nosa  usna duplja mala, jezik prominira, zubi kariozni  srčane mane (30-40%)  suženje ili neprolaznost anusa i duodenuma (1-2,5%)  linija četiri prsta(50%) i kratke šake  povedan prostor između palca i drugog prsta – sandalski prostor produžen u sandalsku brazdu  imunološki 7eoplas  10-20x vedi rizik od akutne leukemije, sklonost tireodnoj disfunkciji  kod muških osoba sterilnost

Patau sindrom (trizomija 13)

 čista trizomija 13 (90%)  Robertsonova translokacija, mozaicizam (10%)

1:5000 živorođen e dece

Edvardsov sindrom (trizomija 18)

 čista trizomija 18 (hromozom submetacentričan)

1:50006000 živorođen e dece

 vedina novorođenčadi umire u prvim nedeljama života  teška mentalna zaostalost  defekt kože glave, rascepi srednje linije lica od rascepa usne, vilice i nepca  kiklopija, mikroftalmija, kolobom irisa  anomalije mozga – agnezija, fuzija bazalnih ganglija, hidrocefalus, holoprozenkefalija  srčane mane (u 90% slučajeva)  anomalije bubrega i digestivnog trakta  mala težina i dužina na rođenju  prominentan potiljačni deo glave  mala brada povučena nazad  nisko postavljene i malformisane uši  fleksione kontrakture prstiju  urođene srčane mane, anomalije bubrega i digestivnog trata  teška mentalna retardacija i velika smrtnost u prvoj godini života

o Aneuploidija – gubitak ili višak jednog ili više hromozoma o Poliploidija – dodatak jednog ili više haploidnih setova hromozoma; vrste poliploidije su triploidija (3n), tetraploidija (4n); triploidija može biti greška u mejozi muškarca ili žene ili rezultat fertilizacije sa

dva spermatozoida(dispermija); triploidija je čest nalaz kod spontanih pobačaja, pošto dolazi do intrauterine retardacije rasta sa zaostajanjem rasta trupa u odnosu na glavu i sindaktilijama tredeg i četvrtog i li drugog i tredeg prsta na nogama o Monozomija – gubitak jednog hromozoma; kod autozomnih hromozoma dovodi skoro uvek do pobačaja a kod polnih hromozoma rezultira stanjem koje se naziva Turnerov sindrom; rezultat je nerazdvajanja u mejozi ili gubitkom hromozoma tokom anafaze pri kretanju ka polu delije (anafazno zaostajanje) o Trizomija – dodatak jednog homologog hromozoma (najčešde se rode bolesnici sa trizomijama 13,18 i 21 koji su mali hromozomi, ostale se završavaju spontanim pobačajem, a najčešde trizomija 16) o Tetrazomija – dodatak dva homologa hromozoma o Višak autozomnog hromozoma dovodi ili do pobačaja ili do retardacije ploda a višak polnog hromozoma ima blage fenotipske efekte o Trizomija 21 je uglavnom posledica nerazdvajanja homologa u anafazi i kod majke ili ređe u mejozi II kod nerazdvajanja hromatida o Mozaicizam – pojava uslovljena nerazdvajanjem u ranim mitotskim deobama ploda; nastajanje dve ili više delijskih linija o Himerizam – pojava da kod jedne osobe postoje dve ili više različitih delijskih linija različitog genetskog porekla; dispermične himere su rezultat dvostruke fertilizacije(mogu dovesti do pojave pravog hermafrodita sa kariotipom XX/XY), a krvne himere su rezultat izmene delija između neidentičnih blizanaca putem placente o Povedana učestalost trizomija 13, 18 i 21 pojavljuje se sa starošdu majke, a ostali faktori uticaja na nerazdvajanje hromozoma su odsustvo rekombinacija u profazi I fetalnih ovarijuma, abnormalnost u deobnom vretenu, radijacija i odložena fertilizacija o Postoji prirodna poliplodija, npr kod delija jetre (4n), mekariocita koštane srži(i do 16n), mišidne delije, itd.

Poremedaj strukture hromozoma o Rezultat lomova hromozoma sa ponovnim spajanjem i mogu biti balansirane (bez gubitka i dodatka genetskog materijala, fenotipski normalne osobe, sa rizikom od dobijanja bolesne dece) i nebalansirane(štetan klinički efekat) o Translokacija – prenos genetskog materijala sa jednog hromozoma na drugi  recipročna (1/500) – lom na oba hromozoma; segmenti se razmene i fomiraju se dva nova derivata hromozoma; nosioci ovih translokacija nose 1-10% rizik za bolesnu bebu; rezultat deobe može biti normalan hromozom, balansirana translokacija i nebalansirana translokacija  Robertsonova (1/1000) – dešava se kada je tačka prekida u ili blizu centromera akrocentričnih hromozoma uz fuziju njihovih q krakova; naziva se i centrična fuzija; dolazi do gubitka p krakova što nema klinički značaj jer se na njima nalaze geni samo rRNK; ukupan broj hromozoma je redukovan do 45 ali ne dolazi do gubitka ni viška genetskog materijala; najčešde kod hromozoma 13 i 14 o Delecija – gubitak dela hromozoma što uzrokuje monozomiju za taj deo hromozoma; velike delecije (više od 2% ukupnog haploidnnog genoma) dovode do pobačaja

 mikroskopska – velike delecije vidljive pod svetlosnim mikroskopom; izazivaju WolfHirschhorn sindrom (delecija dela kratkog kraka hromozoma 4) i Cri du chat tj sindrom mačjeg plača (delecija dela kratkog kraka hromozoma 5)  submikroskopska – vidljive uz pomod FISH metoda; izazivaju Prader-Willi i Angelman sindrom; može obuhvatati samo nekoliko susednih gena i u tom slučaju se naziva sindrom susednih gena o Insercija – segment jednog hromozoma se umetne u drugi hromozom o Inverzija – dva loma na jednom hromozomu; ukoliko uključuje centromeru onda je pericentrična, a ako je na kraku ona je paracentrična; retko uzrokuju problema kod nosioca, osim ako je tačka prekida oštetila bitan gen; mogu biti štetne za potomstvo o Ring hromozom – kada se lomovi dese na oba kraka ostavljajudi dva lepljiva kraja koja se spoje u prsten; kod autozomnih hromozoma su letalne o Izohromozom – gubitak jednog kraka i duplikacija drugog; 15% uzroka Tarnerovog sindroma je izohromozom sa dva duga kraka X hromozoma o Genetički imprinting je pojava da ne dolazi do ispoljavanja oba roditeljska alela kod deteta; ukoliko su oba ispoljena može dodi do poremedaja kao što su Angelman, Prader-Willi, Wilms tumor, Bekwith Wiedmann i Silver Russel sindrom

ime

uzrok

incidenca

 delecija kratkog kraka 4. hromozoma; u toku gametogeneze dolazi do recipročne translokacije otcepljenog dela što daljom segregacijom dovodi do nastajanja gameta sa deletiranim p krakom 4. hromozoma; kariotip 46,XX,4p- ili 46,XY,4p delecija kratkog kraka 5. hromozoma; kariotip 46,XX,5p- ili 46,XY,5p-

1:50000 živorođene dece

 teška mentalna retardacija  mala težina i zaostajanje u rastu  glava mikrocefalična, linija nosa spojena sa linijom obrva, širok i visok koren nosa, hipertelorizam i epikantusi  “kaciga grčkog ratnika”  umiru u toku prve decenije života

1:50000 živorođene dece

Retinoblastom (maligni tumor retine)

 mikrodelecija hromozoma 13q14; autozomno dominantno se nasleđuje

retko

 plač nalik mjauku usled nerazvijenosti larinksa  mala težina  mentalna retardacija  mikrocefalična glava, okruglo lice, kasnije trouglasto  hipertelorizam, epikantusi, antimongoloidno postavljene oči  može biti na obe strane, pa i na više mesta u oku (multifokalno) što ne važi za nenasledni oblik  može idi uz mentalnu zaostalost i druge anomalije

WAGR sindrom

 mikrodelecija hromozoma 11p13; u okviru ove delecije nalazi se gen PAX 6 koji je odgovoran za aniridiju, WAT1 uzrokuje Wilms tumor

retko

WolfHirschhorn sindrom

Cri du chat sindrom (sindrom mačijeg plača)

klinička slika

 retka embrionalna bubrežna neoplazma  Wilms tumor, aniridia, genitourinarne anomalije, retardacija rasta i razvoja

Angelmanov i Prader-Willi sindromi

DiGeorge sindrom

 mikrodelecija proksimalnog dela dugog kraka 15. hromozoma; 15q(15q11-12); ukoliko anomalija potiče od oca dete de imati Prader-Willi sindrom, a ukoliko potiče od majke Angelman sindrom  uniparentalna dizomija; slučaj kada je par hromozoma nasleđen samo od jednog roditelja; kada su oba od oca dete de imati Angelman sindrom, a kada su oba od majke Prater-Willi sindrom  mikrodelecija proksimalnog dugog kraka hromozoma 22

retko

 deca sa Angelmanovim sindromom se bezrazložno smeju, imaju konvulzije, mentalnu retardaciju  deca sa Prater- Willi sindromom su ekstremno mlitava u ranom uzrastu, kasnije postaju pojasno debela sa blagom do srednjom mentalnom retardacijom

retko

 srčane mane, hipoplazija timusa i paratireoidnih žlezda

Poremedaji polnih hromozoma ime

uzrok

incidenca

klinička slika

Tarnerov sindrom

 osobe sa ovim sindromom nemaju Barovo telašce; inaktivni X hromozom koji se u ranom embrionalnom životu inaktivira  kariotip je 45,X u 55% slučajeva uzrok je gubitak X hromozoma u mejozi majke ili X ili Z hromozoma u mejozi oca  45,X/46,XX  46,X,I(Xq)  46,X,r(X)  46,Xdel(Xp)

1:2000 živorođene dece (devojčica) tj 1-2%od ukupno začetih Tarnerovih sindroma

XXX žene

 višak X hromozoma je u 95% slučajeva majčinog porekla i vezan je za majline godine

1:1000 živorođenih devojčica

 zadebljan vrat  otoci šaka i stopala  mali rast,gojaznost i nedostatak sekundarne seksualne karakteristike  loše formirane, odstojede uši, uska gornja vilica i nepce, mala donja vilica, kratak i zadebljan vrat, niska linija kose  udubljen grudni koš, piroko postavljene bradavice  srčane mane, potkovičast bubreg  ovarijalna dizgeneza sa hipoplazijom  sterilitet  višak mladeža na koži  normalna inteligencija, perceptivne slušne tegobe  u adolescenciji terapija estrogenom radi razvijanja sekundarnih polnih karakteristika i sprečavanja osteoporoze; poznati su slučajevi rađanja veštačkom oplodnjom  normalna inteligencija  fenotipski potpuno normalne  manja porođajna težina i dužina  kasne u progovaranju i motorici  kao odrasle natprosečno visoke i sa govornim

Klinefelterov sindrom

 ovo su muškarci koji imaju Barovo telo za razliku od normalnih muškaraca; kariotip 47,XXY; višak X hromozoma može podjednako poticati i od majke i od oca; u majčinom slučaju velik uticaj imaju godine  postoje i slučajevi mozaicizma 47,XXY /46,XY

1:1000 živorođenih dečaka

Jacobs sindrom

 rezultat greške u mejozi oca ili postzigotični događaj, višak Y hromozoma; kariotip 47,XYY

1:1000 živorođenih dečaka

Fragilno X sindrom (Martin – Bellov sindrom)

 X hromozom pokazuje fragilno mesto blizu telomere dugog kraka; to je prostor u tački u kojoj se hromozom lomi  Fragilno X mesto A (FRAXA) sadrži dugu CGG ponovljenu sekvencu čije ponavljanje na 50-200 sekvenci ga čini nestabilnim a naziva se premutacija, a na 200-2000 mutacija postaje potpuna  Fragilno X mesto E (FRAXE) ima lokaciju na Xq28 i sadrži ponovljenu sekvencu CCG, a nestabilno ponavljanje je iznad 200

1:2000 živorođenih dečaka (žene su nosioci)

poteškodama i neregularnim menstruacijama  nezgrapne, trapave, loša koordinacija, spore i nezrelog ponašanja  blaga redukcija inteligencije  blaga depresija, problem socijalizacije, stidljivost, povučenost  normalno fertilne, deca im imaju normalne kariotipove  nespretnost i blagi problema sa učenjem, posebno verbalne prirode  inteligencija blago niža  natprosečno visoki sa dugim nogama  ginekomastija, mali testisi u kojima nema spermatogeneze  retka pubična maljavost i brada  4-6% muškog steriliteta  u slučajevima mozaicizma posebnim tehnikama mogu dobiti potomstvo  od puberteta neophodan tretman testosteronom radi razvijanja sekundarnih polnih karakteristika i sprečavanja osteoporoze kao i sprečavanje daljeg porasta ekstremiteta  2-3% čjudi u institucijama za mentalno zaostale i zatvorima  uglavnom normalnog ponašanja, ali mogu biti emocionalno nezreli, impulsivni  malo veda visina od prosečne, veliki zubi  uglavnom fertilni  4-8% muških mentalno zaostalih osoba imaju ovu bolest  visoko čelo, velike uši, dugo lice, prominentna vilica  posle puberteta veliki testisi  hiperekstenzibilni zglobovi, strije na koži, prolaps mitralne valvule  srednje do teška mentalna retardacija, autistično i/ili hiperaktivno ponašanje  govor sa odmorima i ponavljanjem  ženski prenosioci mogu pokazati karakteristične crte lice i blago su ili srednje mentalno zaostale

Monogensko (Mendelijansko nasleđivanje) o Alel – gen na jednom lokusu svakog hromozoma jednog homologog para o Genotip lokusa – dva alela datog lokusa; ako su aleli isti radi se o homozigotu za dati lokus, a ako su različiti u pitanju je heterozigot o Za vreme mejoze aleli se dele i svaki ide u posebnu gametu o Fenotip – spoljašni izgled uslovljen genotipom i uticajem sredine; različiti genotipovi mogu imati isti fenotip o Rodoslovno stablo (pedigre) slži za pradenje monogenskih karakteristika; autozomno dominatno nasleđivanje se prepoznaje po vertikalnoj pojavi bolesti i jednakoj zastupljenosti kod oba pola; kod recesivnog nasleđivanja je pojava bolesti horizontalna – zahvadena je četvrtina potomaka, polovina su nosioci a četvrtina ne nosi patološki gen; X vezano recesivno nasleđivanje se prepoznaje po kosoj pojavi, pri čemu su zahvadeni muški članovi porodice; X vezano dominanto nasleđivanj se razlikuje od autozomno dominantog jer se ne prenosi sa oca na sina pošto otac sinu daje samo Y hromozom o Pravila rodoslovnog stabla:  zdrava žena obeležava se simbolom praznog kruga, a obolela punim krugom  žena koja je heterozigotni prenosilac krugom sa tačkom u sredini ili krugom u kome je polovina zatamnjena  zdrav muškarac obeležava se praznim kvadratidem, a ostalo je isto kao za ženu samo što je simbol kvadrat, a ne krug;  roditeljski par povezan je jednom horizontalnom (bračnom) linijom; brak u srodstvu označen je sa dve linije  Ispod roditeljske generacije unose se potomci F1 generacije i obeležavaju se rednim brojevima prema redosledu rađanja i povezani su međusobno horizontalnom linijom; jedan horizontalan niz osoba čini jednu generaciju i obeležen je rimskim brojem, pri čemu najstarija generacija (roditeljska) nosi broj I  Pri konstrukciji rodoslovnog stabla uvek se polazi od osobe koja se javila na pregled (proband ili propozitus)  monozigotni i dizigotni blizanci se obeležavaju povezanim simbolima za pol  umrle osobe se obeležavaju precrtanim simbolom za pol, a mrtvorođeno dete simbolom za pol u kome ja upisan krst

Autozomno dominantne nasledne bolesti o Aficirane su osobe heterozigotni nosioci patološkog gena; homozigostnost uslovljava težu kliničku sliku ili češde letalnost pre rođenja; za njih se vezuje efekat očevih godina o Ove bolesti karakteriše ekspresivnost tj. izražajnost (primer – višak prstiju može biti izražen i kao kvržica a i kao ceo prst) i penetrantnost tj. probojnost (osoba izgleda kao da nije aficirana a ima patološki gen što znači da on nije penetrantan)

o Ekspresivnost se može razlikovati kod muških i ženskih osoba (npr. delavost koja je kod žena ispoljena samo u homozigotnom stanju tog gena jer ekspresiju gena zahtevaju androgeni kojih ima više kod muškaraca) o Fenomen anticipacije podrazumeva da se u svakoj novoj generaciji boelst javlja ranije i u težem obliku (Hantingtonova horea) o Kodominantnost je pojava kada se oba alela kod heterozigota ispoljavaju (krvne grupe) o Plejotropija je pojava da se jedan mutirani gen ispoljava na više načina u različitim organima i tkivima o U ove bolesti spadaju: Opitzov sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom, Marfanov sindrom, ahondroplazija, familijarna hiperholesterolemija, miotonična distrofija, Hantingtonova horea, hepatična porfirija, neurofibromatoza, tuberozna skleroza, osteogenesis imperfekta, policistična bolest bubrega, porodični retinoblastom, Von Willebrandova bolest, hereditarna sferocitoza

Autozomno recesivne nasledne bolesti o Aficirana su samo homozihotna deca heterozigotnih roditelja (zdravih), u rodoslovnom stablu se ispoljava horizontalno, a bolest se pojavlajuje podjednako kod oba pola; kod potomaka se očekuje odnos 1:2:1 oboleli:heterozigoti:zdavi homozigoti o Za recesivne gene veda je mogudnost sretanja kod konsangviniteta o Kod ovih bolesti dolazi do mutacije gena koji vodi do promene ili nedostatka nekog proteina o Pseudodominantno nasleđivanje je pojava kada su roditelji homozigotna osoba za autozomnorecesivnu bolest i heterozigot za istu bolest; deca u tom slučaju imaju 50% šanse da obole o U ove bolesti spadaju: cistična fibroza, okulokutani albinizam, alkaptonurija, piknodizostoza (Lotrek), kongenitalna adrenalna hiperplazija, kongenitalna hipotireoza, anemija srpastih delija, alfa-1-antitripsin deficit, policistični bubrezi-infantilni oblik, Fankonijeva anemija, večina urođenih mana metabolizma (manji broj se prenosi X-recesivno), imunološke bolesti (agamaglobulinemija Bruton, hronična granulomatozna bolest), Fabrijeva bolest, anhidrotična ektodermalna displazija, okulocerebrorenalni sindrom, Wiskott-Aldrich sindrom

ime cistična fibroza (mukoviscidoza)CF

uzrok  hromozom 7q31.2; gen CFTR

incidenca

klinička slika

1:2000-3000 u Evropi a drugde ređe; svaka 20-25. osoba je heterozigot

 nagomilavanje gustog sekreta koji zatvara disajne puteve i izaziva infekciju  antibiotici, fizikalna i ostala terapija produžavaju životni vek sa dotadašnjih 5 na današnjih 30 godina  zahvadeni su pluda i pankreas  konstantne infekcije dovode do fibroznih promena na pludima a sekundarno i oštedenja srca  retke komplikacije su i difuzne bronhiektazije i bronhopulmonalna alergijska aspergiloza  85% ima smanjenu funkciju pankreasa usled blokiranja odvodnih kanala gustim sekretom; ređe se javlja i hronični pankreatitis  pojava nazalnih polipa, prolapsa rektuma, ciroza i

dijabetes melitus  kod 10% novorođenčadi se javlja i mekonijalni ileus  95% muškaraca sterilno  istovremeno i sindrom sa lomovima hromozoma  anomalije radiusa i palca, povedana pigmentacija i pancitopenija usled aplazije koštane srži  mikrocefalija, anomalije bubrega, hipogenitalizam, mikroftalmija, hiperrefleksija, mentalna retardacija, gluvoda  dve tredine obolelih ima anomalije skeleta – odsutan, hipoplastičan ili palac pripojen preko mekog tkiva, aplazija i hipoplazija metakarpalne kosti, hipoplazija tenara, sindaktilija palca na stopalu, udubljen grudni koš, urođeno iščašenje kuka, abnormalnosti donje vilice, mikrodoncija, skolioza, kratak vrat, sprengelov deformitet, Klippel-Feil sindrom, spina bífida, osteoporoza, pojačane prstaste impresije na lobanji  u kasnijem razvoju javlja se mrka pigmentacija kože a posebno vrata, tela i intertriginoznih mesta  mrlje boje bele kafe i bele mrlje  opšta hemosideroza

Fankonijeva anemija

fenilketonurija (fenilpiruvična oligofenija) - PKU

 mana metabolizma fenilalanina

1:11000-20000; učestalost heterozigota 1:60

 prva bolest za koju je rađen skrining za celu novorođenačku populaciju zbog mogudnosti potpuno normalnog razvitka usled dijetalnog lečenja  mutacija strukturnog gena za sintezu enzima fenialanin hidroksilaze u jetri ; ovaj enzim razlaže FA do tirozina, u nedostatku nastaje fenilpirogrožđana kiselina koja ima toksičan efekat a u nedostatku tirozina nema ni stvaranja melanina  mentalna retardacija (večina nelečenih IQ ispod 20),  plave oči, svetla kosa i koža (preko 90%)  ekcematoidni raš (tredina), povradanje u odojčadskom uzrastu, konvulzije, hiperaktivnost, neobičan miris (mišji, potiče od fenilsirdetne i fenilmlečne kiseline)  1/3 cerebralna paraliza, 1/3 blagi neurološki deficit, ostali bez neuroloških znaka  psihomotorni nemir i promene ponašanja  epileptični napadi (25%), EEG abnormalnosti (80%)  mikrocefalija, zaostajanje u telesnom razvoju

X-vezano recesivno nasledne bolesti o Određene su genom na X hromozomu i uglavnom se manifestuju samo kod muškog potomstva koje se naziva hemizigotnim za taj mutantni alel

o Prenose ih žene nosioci na bolesne muškarce čije su sve derke nosioci a nijedan sin oboleo o Rodoslovno stablo je koso, dijagonalno ili kao pokret konja u šahu; bolesni su muški hemizigoti i ženski homozigoti za taj alel; žene nosioci sa zdravim partnerom imaju 50% šanse da imaju sina koji je oboleo i deku nosioca o Bolesne mogu biti i žene sa samo jednim X hromozomom

ime Hemofilija A

Hemofilija B

Dišenova mišidna distrofija (DMD)

uzrok  deficit faktora VIII, plazma proteina koji je odgovoran za stvaranje krvnog ugruška na mestu oštedenja  delecije (5%), frameshift, nonsence mutacije, insercije i flip inverzije (5%) težih slučajeva, tredini slučajeva spontana mutacija  deficit faktora IX  tačkaste mutacije, delecije i insercije  lokus za obe hemofilije je na distalnom kraju dugog kraka X hromozoma  gen na kratkom kraku X hromozoma Xp21  tredina spontanom mutacijom  60% delecija, ređe duplikacije i point mutacije

incidenca

klinička slika

1:5000-10000 muškaraca

 epizode krvarenja u velike zglobove posebno kolena, gležnja, lakta koje su u početku bolne a kasnije dovode do nepokretnosti i deformiteta  krvarenja mogu biti spontana nakon povreda u igri, nakon vađenja ili ispadanja zuba, gastrointestinalna, hematurija, u centralni nervni sistem  simptomi na rođenju mogu biti veliki kefalhematom ili intrakranijalno krvarenje, ali mogu se primetiti i tek pri razvoju motornih funkcija pri pojavi hematoma posle minimalne traume  najlakši slučajevi imaju 6-30% normalne aktivnosti faktora VIII, srednji 2-5%, a najteži 0-2% aktivnosti

1:40000 muškaraca

 slični kao hemofilija A

1:3500 muškaraca

 dečaci kasnije prohodaju, sa 18 meseci  u tredoj godini motorno zaostaju, imaju hipertrofiju potkolenica, širok i gegav hod, laku slabost proksimalnih delova ekstremiteta  Gowersov znak – iz sededeg položaja ustaju penjudi se uz svoje noge  teško se penju uz stepenice  u šestoj godini javlja se slabost ruku, a u desetoj ili dvanaestoj su vezani za kolica, sa šesnaest se javlja slabost respiratornih mišida  umiru pre dvadesete godine od pneumonije ili srčane insuficijencije  ne prenose bolest zbog kratkog životnog veka, ali bolest ostaje u porodici kod ženskih nosilaca koji mogu imati blagu mišidnu slabost

Beckerova mišidna distofija (BMD)

 gojazni, mogu biti lako mentalno zaostali  minimalna količina distrofina  kasniji početak, sporije napredovanje i duži život nego kod DMD

 lakši oblik DMD, blaža mutacija istog gena

okulokutani albinizam Daltonizam

testikularna feminizacija

8% muškaraca 1:150 žena  odsustvo androgenih receptora u delijskim membranama koji vezuju testosteron

 nedostatak pigmenta u irisu i očnom dnu kod muškarca  mozaična šara pigmentacije kod žene nosioca  nesposobnost razlikovanja crvene i zelene boje  može da se ispolji i kod žene nosioca u osnovi čega je nebalansirana lajonizacija  osoba sa normalnim muškim kariotipom ima spoljne ženske genitalije; vagina se završava slepo a uterus i Falopijeve tube ne postoje, testisi su u abdomenu ili ingvinalnom kanalu

X-vezano dominantno nasledne bolesti o Vertikalna pojava u rodoslovu i zahvadenost oba pola; oboleli su hemizigotni muškarci i heterozigotne žene o Obolela heterozigotna žena prenosi bolest polovini svojih potomaka, homozigotna svom potomstvu, a oboleli muškarac svim derkama ali ne i sinovima pa je zahvadenost žena duplo veda nego muškaraca o Ovim putem se nasleđuju: porodični hipofosfatemilni rahitis (vitamin D rezistentni rahitis), Alportov sindrom (nasledni hefritis i gluvoda), inkontinencija pigmenti, fokalna dermalna hipoplazija

ime

uzrok

Vitamin D rezistentni rahitis (fosfatni dijabetes)

 urođena mana transporta fosfata u bubrezima

incidenca

klinička slika  hiperfosfaturija i hipofosfatemija  manifestuje se u drugoj godini života deformacijom u obliku O nogu i drugim kostnim znacima rahitisa  usporen rast u visinu, otežan hod  teža je kod muškaraca nego kod žena heterozigota  terapija su fosfati i D vitamin

Y-vezano nasleđivanje (holandrično) o Prenošenje sa oca na sina; do sada je jedino pokazano da se snop dlaka u ušima prenosi na ovaj način o Na ovom hromozomu se nalazi H-Y histokompatibilni antigen i gen uključen u spermatogenezu; usled njegovog nedostatka nema spermatozoida u spermi o Ako postoji normalan Y hromozom oko 10. nedelje trudnode formira se rani embrionalni testis usled TDF; ako ga nema razvijaju se jajnici

o Volfovi kanali, preteča vas deferens, seminalniih vezikula i prostate razvijaju se pod uticajem testosterona koji se produkuje u fetalnim testisima

Poligenski (multifaktorski) uslovljene bolesti o Na njih se ne mogu primeniti Mendelovi zakoni; incidencija kod bliskih rođaka je 2-4% što je znatno manje neko kod monogenskih bolesti o Nastaju interakcijom genetskih i spoljnosredinskih faktora; ekspresija fenotipa determinisana je sa mnogo gena na različitim lokusima sa mali aditivnim efektom svakog gena pri tom nijedan od gena nije dominantan ni recesivan o Ovim putem se nasleđuju: kongenitalne malformacije (rascerp usne/nepsca, kongenitalna dislokacija kukam urođene srčane mane, defekti neuralne tube, pilorična stenoza, krivo stopalo) i stečene bolesti u dečijem i odraslom doobu (astma, autizam, dijabetes melitus, epilepsija, glaukom, hipertenzija, ishemična bolest srcam peptični ulkus, manična depresija, šizofrenija, ankilozirajudi spondilitis) o Procena rekurentnog rizika: 1. incidencija stanja je najveda među rođacima najteže aficiranih pacijenata 2. rizik je najvedi među bliskim rođacima; incidencija opada sa udaljenošdu srodstva 3. ako je vedi broj aficirane brade i sestara vedi je rizik za ponovnu pojavu 4. ako je stanje mnogo češde kod jednog pola, veda je verovatnoda da obolela osoba bude suprotnog pola 5. rekurentni rizik za rođake prvog stepena (bradu, sestre, potomka) približno je jednak kvadratnom korenu incidencije u opštoj populaciji o Heritabilnost je stepen prosečne naslednosti neke osobine jedinki određene populacije pod specifičnim uslovima sredine tj stepen do kojeg se jedno svojstvo prenosi sa roditelja na potomstvo; izražava se kao odnos genetičke varijanse i ukupne fenotipske varijanse tj koeficijent heritabilnosti o Identifikacija gena uzročnika: 1. analizom asocijacije dve osobine ili asocijacije markera i osobine 2. analizom vezanosti gena (linkage)

ime Autizam

Insulin zavisni dijabetes melitus

uzrok  nije jasan, ali genetski faktori dosta utiču; udružen je sa 15 ili više lokusa od kojih svaki doprinosi na opšti fenotip bolesti  TIP 1: udružen sa HLA lokusima DR3i DR4  TIP2: nije udružen sa HLA

incidenca

klinička slika

1:2500 dece

 teška neurorazvojna bolest, javlja se tokom prve tri godine života  osustvo verbalne komunikacije, nedostatak socijalnog odgovora i stereotipno ponašanje  autistično ponašanje (javlja se i kod dece sa tuberoznom sklerozom, Rettovim sindromom i fragilnim X sindromom)

TIP 1: 0,4% populacije, TIP 2: 5-6% populacije, TIP 3:

 bolest metabolizma  delimični ili potupni nedostatak insulina, hormona koji se stvara u pankreasu a služi za metabolizam ugljenih hidrata  polidipsija (pojačana žeđ), polofagija (prekomerna glad),

lokusima  TIP 3: udružen sa HLA lokusima; razmatra se mogudnost autozomno dominantnog nasleđivanja

poliurija (pojačano mokrenje), gubitak na težini  TIP 1: redak juvenilni , insulin zavisan; renalni, retinalni, vaskularni problemi; nije udružen sa gojaznošdu  TIP 2: početak u zrelom dobu, nije insulin zavisan; benigan; gojaznost  TIP 3(Mody): juvenilni početak; redak je;ne zahteva insulin, nema gojaznosti;

Spoljašnji činioci koji mogu da oštete plod o Teratogeni – činioci iz spoljašnje sredine koje mogu da oštete embron ili fetus koji se razvija normalno; u njih spadaju hemikalije, fizički i biološki agensi o Infekcije(biološki agensi) koje utiču su: rubella, citomegalovirus (CMV), varicela zoster virus (VZV), a retko herpes simpleks virus (HSV), humaniparvovirus (HPV), virus humane imunodeficijencije (HIV), toksoplazmoza i sifilis o Virus rubellae (rubeole, crvenke) – RNK virus iz toga viridae porodice virusa; opasan je po plod u prva tri meseca trudnode (posebno u prvom), ako virus prodre kroz placentu dovodi do smrti, spontanog pobačaja embriona ili teškog oštedenja srca, oka, uha, mentalne retardacije ploda; uzrok teratogenog uticaja je u tome što virus dopušta deobu delije a menja je u osnovi, što u periodu od prva 3 meseca trudnode kada još nije završena organogeneza, a od jedne delije nastaje ceo organ dovodi do fatalnih posledica; takođe, delije embriona ne mogu da produkucju interferon iako su inficirane virusom; posle infekcije imunitet je solidan, dugotrajan i verovatno doživotan; majka koja poseduje imunitet transplacentarno prenosi antitela pa je dete nekoliko meseci nakon porođaja zaštideno o Kod nas se tokom poslednjih decenija vrši imunizacija Mo-Ru-Par vakcinom (morbilli, rubella, parotitis) o Virus morbilla – iz paramyxoviridae porodice virusa; može biti uzročnik spontanih pobačaja, anomalija embriona i prevremenih porođaja o Virus mumpsa - iz paramyxoviridae porodice virusa;može uzrokovati endokardijalnu fibroelastozu ploda o Citomegalovirus (CMV) – DNK virus iz porodice herpes viridae;retko se ispoljava kod odraslih ljudi, ali može da dugo postoji latentno, najčešde u pljuvačnim žlezdama, bubrezima, pankreasu, jetri, endokrinim žlezdama, mozgu; nalazi se unutar karakterističnih džinovkih delija po kojima je i dobio ime; kod novorođenčeta se javlja transplacentarnom, kongeitalnom infekcijom u toku viremije majke nastale tokom primarne infekcije u trudnodi; dospeva u sve organe ploda a najviše su zahvadene epitelne delije bubrega, jetre, pankreasa, pljuvačne žlezde; rizik se povedava ukoliko je do infekcije došlo u prvom trimestre; ošteduje 5% inficiranih trudnoda; citomegalna inkluzivna bolest se javlja kod ploda a njeni siptomi su generalizovane infekcije sa pojavom hepatosplenomegalije, trombocitopenične purpure, hemolitičke anemije, žutice, horioretinitisa uz oštedenje vida, oštedenje sluha, infekcije CNSa, motorna i fizička retardacija, periventrikularne kalcifikacije; u ovom obliku je smrtnost visoka, ugavnom u prve dve godine života; antitela protiv CMV ima 50-80% osoba o Herpes simpleks virus (HSV) - DNK virus iz porodice herpes viridae; retko daje mikrocefaliju, aplaziju pojedinih delova mozga, mikroftalmiju, horioretinitis, mentalnu retardaciju, gluvodu i srčane mane

o Varicella zoster virus (VZV) - DNK virus iz porodice herpes viridae; pošto je ovo česta dečija bolest, 95% žena ima prethodnu infekciju; rizik od intrauterine infekcije zbog varičele majke je 24%, a kongenitalne malformacije se pojavljuju kod 5% i karakterišu se kožnim lezijama, muskuloskeletnim deficitom, mikrocefalijom, kortikalnom i cerebralnom atrofijom, konvulzijama, kalcifikacijama mozga, mentalnom retardacijom, horioretinitisom, mikroftalmijom, kataraktom, atrofijom mišida o Variolla virus – DNK virus iz porodice poxviridae; izaiva smrt fetusa ili multiorganska oštedenja o Humani parvovirus (HPV) – RNK virus iz porodice parvoviridae; infekcija se najčešde javlja između 5. i 15. godine tako da više od polovine odraslih ima antitela; žene koje su izbegle tu infekciju osetljivije su na nju u trudnodi, a ukoliko dođe do infekcije u trudnodi imaju blage simptome dok se u 1-10% slučajeva događa spontani pobačaj, u 35% može da nastane oštedenje ploda – hidrops kao rezultat anemije i miokardita, srčane mane i teška oštedenja raznih organa o Virus humane imunodeficijencije (HIV) – RNK virus iz porodice retrovirae; intrauterina infekcija je ređa u odnosu na intrapartalnu ili postpartalnu; intrauterino se najčešde infekcija dešava manje od 2 meseca pre porođaja putem plodove vode ili transplacentarno iz majčine krvi; kod HIVa je broj spontanih pobačaja 67%, telesna masa je smanjena, povedan prematuritet, pojavljuje se mentalna zaostalost, mikrocefalija, kranijalne malformacije i hronično nosilaštvo HIV virusa o Echo virusi – pripadaju porodici picornaviridae, izazivaju simptome slične rubelli, aseptični meningitis ili fatalnu diseminovanu virusni infekciju sa nekritičnim hepatitisom o Respiratnorni virusi influence, parainfluence, rhinovirue RSV, virusi hepatitisa HVC i HVB nemaju dokazan teratogeni efekat o Toksoplazmoza – antropozoonoza široko rasprostranjena a izaziva je parazit tokspolazma gondii; fetalna infekcija se događa samo kad je majka incijalno inficirana tokom trudnode jer majčina ranije stečena antitela potpuno štite plod; majčina infekcija nosi rizik od 20% da embrion bude zaražen a oštedenja ploda podrazumevaju mikrocefaliju, hidrocefalus, mikroftalmiju, kataraktu, horioretinitis, gluvodu; kombinacije ovih oštedenja mogu da izazovu smrt ploda o SIfilis – izazivač ove bolesti je bakterija Treponema pallidum; posledice su hidrocefalus, mikrocefalus, osteitis i rinitis; rizik od infekcije ploda zavisi od stadijuma majčine bolesti – najveda verovatnoda je da se fetus zarazi od strane majke koja je u prvom ili drugom stadijumu a nije lečena; takođe verovatnoda zavisi i od starosti cfetusa, najveda je u kasnom stadijumu trudnode; intrauterino inficirani plodovi se rađaju na vreme u 15% slučajeva, u 60% je letalan ishod; plod ima povedanu slezinu i jetru, osteohondritis sifilitka uglavnom u distalnim delovima femura; može se roditi zdravo na oko ali da kasnije oboli o Lekovi i hemikalije (hemijski agensi) – izazivaju oko 2% kongenitalnih anomalija; uticaj lekova je shvaden posle tragedije sa Talidomidom, lekom protiv muke u trudnodi; majke koje su uimale ovaj lek u prvom trimestre trudnode rodile decu sa teškim anomalijama, nedostatkom jedne ili svih dugih kostiju, sa prstima, što detetu daje izgled foke, a prisutne su bile i anomalije uha, oka, rasepi usana, vilice i nepca, 40% beba umrlo u odojčadskom uzrastu; rođeno je 10000 što je tek četvrtina od svih trudnica koje su uzimale lek, ovaj podatak pokazuje da štetnost lekova zavisi i od genetske konstitucije same majke; ovaj slučaj je doveo do stroge provere svih lekova pre davanja trudnicama o Teratogeni efekat imaju: ACE inhibitori, hlorokvin, DES, litijum, benzodiazepini, fenitoin, retinoidi, streptomici, tetraciklini, talidomid, valproilna kiselina, Warfarin, Aminopterin, metotreksat, antitireoidni

lekovi kao i mnogi drugi lekovi; potpuno suprotan efekat ima folna kiselina koja je poželjna u trudnodi jer njen nedostatak dovodi do poremedaja neuralne cevi o Takođe, odvojeni slučajevi neposrednog trovanja organskom živom u Japanu i Argentini su doveli do ploda rođenog sa simptomima cerebralne paralize o Fetalni alkoholni sindrom (FAS) – majke koje stalno uzimaju vede količine alkohola tokom trudnode dobijaju decu karakteristično male glave, sa zaostajanjem u rastu, kratkim očnim otvorinam dugim prostorom između nosa i usta, uskom gornjom usnom, malom bradom i urođenim srčanim manama, u kasnijem uzrastu hiperaktivni su i nespretni; u slučajevima kada je majka konzumirala više od 60ml etanola dnevno dolazi i do mentalne retardacije ploda; čak su i male količine alkohola štetne pa je on zabranjen u trudnodi o Udisanje olovnog benzina – dovodi do rađanja dece sa teškom mentalnom retardacijom, veveričjim licem i splastičnom diplegijom o Fizički agensi – u njih spadaju jonizujude zračenje i prolongirana hipotermija o Doze zračenja vede od 250 rada koje se koriste u terapiji mogu uzrokovati mikrocefaliju, mentalnu i retardaciju rasta, anomalije oka; najosetljiviji je plod u 2-5. nedelji od začeda; zračenje ispod 5 rada ne ostavljaju posledice; ovo zračenje ima mutageni i karcinogeni efekat pa se izbegava u trudnodi o Prolongirana hipertermija u ranoj trudnodi izaziva mikrocefaliju, mikroftalmiju i defekte migracije neurona; zbog toga se izbegavaju vrude kupke i saune u prvom trimestru o Bolesti majke koje utiču na plod su insulin zavisni dijabetes melitus koji izaziva 2-3x vedu pojavu urođenih anomalija ploda (srčana mana, defekt neuralne tube, sakralna ageneza, hipoplazija femura, holoprozencefalija i sirenomelija; ostali tipovi dijabetesa ne utiču na plod) i fenilketonurija (ukoliko nije na adekvatnoj dijeti majka rađa nefenilketonurično, mentalno zaostalno dete koje je i mikrocefalično, sa urođenom srčanom manom) kao i nedostatak folne kiseline

Genetsko savetovanje o Jedan od najznačajnijih vidova prevencije u medicinskoj genetici o Termin genetsko savetovanje ili konsultacija uveo je Harper 1981. ali taj termin nije adekvatan jer stručno lice ne daje savet, na roditeljima je da donesu odluku, ono samo pruža genetsku informaciju o Radi genetske informacije u savetovalište se javljaju:  osobe u čijim porodicama ima naslednih bolesti  osobe koje su nosioci mirnih translokacija  osobe koje imaju ili su imale u rodoslovu poremedaje morfogeneze, odstupanje u rastu i razvoju, nedovoljnu mentalnu razvijenost, poremedaje pola, metaboličke i endokrine bolesti  porodice sa brakom u srodstvu  žene kod kojih postoji ponavljanje spontanih pobačaja ili mrtvorođenja, sterilitet ili parovi zbog pripreme za veštačku oplodnju  trudnice sa 33 i više godina kao i njihovi partneri stariji od 45  trudnice koje su tokom trudnode bile izložene dejstvu lekova, hemikalija, infekcija ili zračenja o Faze genetičkog savetovanja:

1. postavljane tačne dijagnoze probanda (na osnovu anamneze sa porodičnom istorijom bolesti, rodoslovnog stabla, kliničkog i laboratorijskog ispitivanja; anamneza podrazumeva saznavanja godina supružnika, zanimanja, informacija o prethodnim trudnodama kao i sadašnjoj) 2. procena rizika (na osnovu principa mendelijanskog i multifaktorskog načina nasleđivanja; potom saopštavanje svih informacija i rizika dok bududi roditelji ne budu potpuno svesni situacije) 3. komunikacija (savetodavac daje informaciju, a prima želje i strahove bračnog para; najbitnija je istina) 4. diskusija o mogudnostima (nede savetodavac ved onaj koji prima informaciju živeti sa posledicama; mogudnost prenatalne dijagnostike) 5. dugotrajni kontakt i podrška

Prenatalna dijagnostika o Prenatalno dijagnostičke metode se dele na invazivne i neinvazivne(ultrazvučne i bihemijske); metode prvog i metode drugog trimestera o Savetuje se i analiza titrova na teratogene viruse, bakterije i parazite (‘’TORCH’’ toksoplazma, rubelam, citomegalovirus, herpes simpleks) a po potrebi i druge o Invazivne metode se preporučuju parovima koji su pod vedim rizikom da imaju oštedenje ploda, a najčešde su uzrok:  godine majke (računa se rizik samo u vreme porođaja jer se veliki deo trudnoda sa hromozomskim aberacijama izgubi spontanim pobačajima u prvom i drugom trimestre);  rizik za par koji je ved dobio dete sa hromozomskom aberacijom (bez obzira na godine) odgovara riziku za godine uvedanim za 0,5%;  ukoliko jedan od supružnika nosi balansiranu promenu hromozoma,a prvo dete je rođeno sa balansiranom promenom, teško bolesno, rekurentni rizik je 15-20%;  kod bračnog para koji u široj porodici ima hromozomske anomalije rizik nije vedi od ostatka populacije;  bračni par koji ima dete sa nekom od monogenskih bolesti koje se dijagnostifikuju biohemijskim i DNK analizama šalje se na invazivnu dijagnostiku o Vrste invazivnih metoda: 1. amniocenteza – radi se od 16. nedelje trudnode; metoda podrazumeva uzimanje plodove vode (koja sadrži delije amniona, fetalne kože i urinarnog epitela) kroz trbušni zid pod ultrazvučnom kontrolom i kasniju analizu uzoraka; ova metoda nosi rizik od 0,5% za spontani pobačaj 2. rana amniocenteza – radi se 12-14. nedelje; rizik od spontanog pobačaja je 1% 3. uzimanje uzoraka resica horiona – prednost je postavljanje dijagnoze u prvom trimestru, tačnije 11-12. nedelje; izvodi se pod kontrolom ultrazvuka kroz trbuh ili grlid materice uzimanjem resica horiona koje vode poreklo od blastociste; rezultati se mogu dobiti posle 24h ili kasnije, ako se vrši kultivacija delija a tako su rezultati pouzdaniji; ova metoda se u kasnijim stadijumima trudnode naziva placentalna biopsija; postoji rizik od spontanog pobačaja 2-3% a ukoliko metodu vrši iskusni stručnjak rizik se smanjuje na 0,5%; materijal se koristi za biohemijske i DNK analize monogenskih bolesti

4. kordiocenteza – potkožno uzimanje uzoraka fetalne krvi kroz stomak; koristi se za razjašnjavanje mozaicizma dobijenih drugim metodama i za dijagnostiku hematoloških bolesti 5. fetoskopija – vizualizacija fetusa endoskopom u drugom trimestru; služi za otkrivanje strukturnih anomalija ploda i uzimanje tkiva fetusa u dijagnostici teških, retkih naslednih poremedaja; rizik od spontanog pobačaja kod ove metode je 3-5% o Rizici na dobijanje rezultata:  kod amniocenteze može da se dogodi da ne dođe do porasta delijske kulture  kod uzimanja resica horiona može dodi do pojave mozaicizma u delijskim kulturama; uzrok je kontaminacija majčinim delijama, zato se pravi više kultura u više posuda;  u kultivaciji delija plodove vode kod amniocenteze rade se dve odvojene kulture; u slučaju da se u jednoj nađe samo jedna nenormalna delija onda je to pseudomozaicizam, smatra se lažno pozitivnim rezultatom i naziva se nivo 1 mozaicizma; nivo 2 je kada se mozaicizam nađe u 2 ili više delija jedne kulture i težak je za interpretaciju; nivo 3 je pojava mozaicizma u obe kulturei tad se sumnja na pravi mozaicizam koji se proverava kordocentezom  ukoliko se nađe balansirana provera kod amniocenteze proveravaju se roditeljski kariotipovi, pa ukoliko neki od roditelja ima istu promenu plod se smatra zdravim o Neinvazivne metode :  Metode koje se zasnivaju na izolaciji i pregledu fetalnih delija (fetalni limfociti, granulociti, eritroblasti) u cirkulaciji majke; one se FISH metodom ili upotrebom DNK proba testiraju na hromozomske aberacije; nije dovoljno precizna metoda pa se više koristi za procenu rizika  Biohemijski markeri hromozomskih aberacija: double test (prvi trimestar), triple test (drugi trimestar, stopa detekcije poremedaja 63-67%), quadruple test (stopa detekcije 70% uz 5% lažno pozitivnih nalaza)  Ultrazvučni markeri se mogu primetiti pomodu ultrazvuka i to u prvom trimestre; najznačajnija je povedana nuhana translucencija (NT) koja predstavlja ultrazvučni prikaz potkožne nakupine tečnosti iza fetalnog vrata; NT kombinovana sa starošdu majke i biohemijskim skriningom detektuje hromozomopatije u 85-90% slučajeva; o Preimplantaciona prenatalna dijagnostika – koristi se kod porodica u kojima je nasledna bolest evidentno prisutna; tri metode:  analiza prvog i drugog polarnog tela (PB1 i PB2)  biopsija blastomere  biopsija blastociste