Fármacos antipalúdicos

1 UNIVERS IDA D DEL ZULIA FACULTA D DE MEDICIN A ESCUELA DE MEDICINA CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

Junio 201 2

FARMACOS ANTIPALUDICOS El paludismo, o malaria, es una enfermedad potencialmente mortal (en particular la causada por P. falciparum ) causada por parásitos que se transmiten al ser humano por la picadura de mosquitos infectados, constituyendo la enfermedad parasitaria más devastadora a nivel mundial. Según el Informe mundial sobre el paludismo (2011), en 2010 hubo 216 millones de casos y se produjeron unas 655.000 defunciones, la mayoría de los fallecimientos fueron de niños que vivían en África. El paludismo es una enfermedad prevenible y curable, pero la resistencia a los fármacos antipalúdicos se ha propagado con gran rapidez, y ha socavado los esfuerzos por controlar la enfermedad. En nuestro país, en los estados Sucre, Bolívar y Amazonas se encuentran el 90% de los casos reportados. BIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN MALÁRICA . La Malaria o Paludismo humano es una enfermedad parasitaria causada por cuatro especies de protozoarios intracelulares del género Plasmodium (vivax, ovale, malariae, falciparum ) de las cuales la especie más peligrosa es el P. falciparum ya que produce la forma aguda de la enfermedad rápidamente fulminante. P. vivax produce una forma más leve (especie más frecuente en nuestro medio, 83%), P. ovale produce una forma semejante a la de P. vivax pero menos intensa, y P. malariae por lo regular causa una infección indolente más frecuente en zonas tropicales. Clínicamente se presentan con fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, malestar general y síntomas gastrointestinales. Cabe destacar que existe una quinta especie P. knowlesi , patógena principalmente en monos, pero en los últimos años se ha reconocido como causa de enfermedad en humanos en algunas zonas de Asia suroriental. Los humanos se infectan comúnmente por Esporozoitos inoculados con la picadura de mosquitos femeninos del género Anopheles . Estos parásitos llegan rápidamente a la circulación, localizándose en los hepatocitos, donde se transforman, multiplican y desarrollan en esquizontes tisulares. Este estadío o Fase Preeritrocítica o Exoeritrocítica puede durar de 5 a 16 días dependiendo de la especie de Plasmodium , y es asintomática. El esquizonte tisular se rompe, cada uno liberando miles de merozoitos, lo cuales entran a la circulación, invaden los eritrocitos e inician la Fase Eritrocítica o el Ciclo de Infección. Una vez que los esquizontes tisulares se convierten en infección por P. falciparum y P. malariae no quedan formas parasitarias en el hígado (cediendo la infección hepática en forma espontánea en menos de 4 semanas). Pero en las infecciones por P. vivax y ovale, algunas formas parasitarias tisulares persisten (hipnozoitos) y son causantes de recurrencias de infección eritrocítica meses y años después del ataque primario. En los eritrocitos la mayoría de los parásitos se desarrollan asexualmente para formar trofozoitos y posteriormente esquizontes maduros. Los eritrocitos cargados con esquizontes eritrocíticos se rompen liberando cada uno de 6 hasta 24 merozoitos, dependiendo de la especie de Plasmodium . Es este proceso el que produce el ataque febril clínico. Los merozoitos liberados invaden más eritrocitos para continuar el ciclo, el cual continúa hasta la muerte del huésped, modulación por drogas o adquisición de inmunidad. La periodicidad de la parasitemia y la manifestación clínica febril depende del tiempo esquizogónico de la generación de parásitos eritrocíticos. Para P. falciparum , ovale y vivax toma 48 horas para completar el ciclo esquizogónico eritrocítico, la ruptura sincrónica de los eritrocitos infectados y la liberación de merozoitos a la circulación originan el ataque febril típico en los días 1 y 3, de allí la designación de “fiebre terciana”. Para P. malariae este proceso requiere 72 horas, resultando en episodios febriles los días 1 y 4 o “fiebre cuartana”. Algunas formas eritrocíticas se diferencian en formas sexuales o gametocitos. Luego de la ingestión por el mosquito de sangre humana infectada, ocurre la gametogénesis y fertilización en el intestino del mosquito, originando el Cigoto que se desarrolla en la pared intestinal como ooquiste, el cual origina el esporozoito infectante que invade las glándulas salivales del mosquito. (Ver gráfico)

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Ciclo evolutivo del Plasmodium

CLASIFICACIÓN DE LOS AGENTES ANTIMALÁRICOS Las drogas antipalúdicas se pueden categorizar según la fase del parásito que ellas afectan en: ESQUIZON TIC IDA S TIS U LA RES o HÍS TICOS : eliminan las formas hepáticas, ESQUIZON TIC IDA S SAN GUÍNEOS : actúan sobre los parásitos eritrocíticos, GAMETOCIDA S : destruyen las etapas sexuales e impiden la transmisión a los mosquitos. Asimismo, se pueden categorizar según su correspondiente objetivo, sea para profilaxis o para tratamiento. La utilidad de los antipalúdicos en la profilaxis o terapéutica depende de su farmacocinética e inocuidad. Por ejemplo, la quinina y primaquina tienen semividas breves y efectos tóxicos comunes, por ello se reservan para tratar infecciones establecidas y no como profilaxis para viajero sano. Por el contrario, la cloroquina es relativamente inocua y con una semivida prolongada, lo cual es un factor cómodo para administrarla con fin profiláctico, además de su uso terapéutico. Los perfiles de actividad clínicamente útiles pertenecen a tres clases generales: CLA SE I: no son seguros contra las etapas primarias o hepáticas latentes, ni contra los gametocitos de P. falciparum . Su acción se dirige contra las formas eritrocíticas asexuales. Los fármacos en cuestión tratan o evitan el paludismo sintomático clínico. Cuando se utilicen con fin profiláctico deben ser administrados durante varias semanas después de la exposición, hasta que los parásitos terminen su fase hepática y se tornen susceptibles al tratamiento. CLA SE II: Actúan no solo sobre las formas eritrocíticas asexuales, sino también contra las etapas hepáticas primarias de P. falciparum . Dicha actividad disminuye (en varios días) el período necesario para la profilaxis luego de la exposición. CLA SE III: La PRIMAQUINA tiene la singularidad de su espectro de actividad que incluye eficacia contra las etapas primarias y latentes en hígado, y también contra gametocitos. Este fármaco no tiene cabida en el tratamiento del paludismo sintomático, se utiliza para erradicar los hipnozoitos de P. vivax y ovale, que son los que causan las infecciones recidivantes.

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GRUPO FARMACO 1 Artemisininas

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EFECTO DEL FARMACO SOBRE LA VIABILIDAD DEL PARASITO FORMAS HEPATICAS FORMAS SANGUINEAS ESPOROZOITO PRIMARIA HIPNOZOITO ASEXUALES GAMETOCITOS + +

Cloroquina

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Mefloquina

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Quinina/Quinidina

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Pirimetamina

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Sulfadoxina

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Tetraciclina

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Proguanilo/ Atovacuona Primaquina

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Conceptos básicos: Cura clí nica : Los fármacos curan el ataque clínico porque eliminan las formas asexuadas del parásito, ya que se comportan como esquizonticidas sanguíneos: CLOROQUINA, QUININA, PIRIMETAMINA, MEFLOQUINA, DERIVADOS DE LA ARTEMISININA, PROGUANILO. Cura Radical : Pretenden suprimir tanto las formas asexuadas sanguíneas como tisulares. En el caso de P. falciparum y malariae basta con un esquizonticida sanguíneo ya que las formas exoeritrocíticas terminan por desaparecer, pero en la infección por P. vivax y ovale la eliminación de hipnozoitos requiere la administración de un esquizonticida tisular: PRIMAQUINA. Profi l a x i s clí nica : Se lleva a cabo por los mismos fármacos que producen cura clínica, siempre que se administren antes, durante y después de un posible contacto. Profi l a x i s causal : Se emplean los esquizonticidas tisulares que actúan sobre las formas primarias hepáticas; de este modo se evita la posterior invasión de los hematíes y transmisión ulterior a los mosquitos. Se emplean PROGUANILO y PRIMAQUINA. Gametocidas : Destruyen las formas sexuadas eritrocíticas. Tienen esta actividad la PRIMAQUINA, sobre todo frente a P. falciparum , y CLOROQUINA y QUININA frente a P. vivax y malariae . Los fármacos antipalúdicos siguen siendo una de las herramientas más poderosas para el tratamiento y control del paludismo, reduciendo la morbi-mortalidad y previniendo su transmisión, al disminuir el reservorio del parásito. Uno de los mayores desafíos para el tratamiento del paludismo es el desarrollo de resistencia a los fármacos antipalúdicos por parte del parásito. Varios medicamentos ampliamente utilizados en los últimos años en programas de erradicación de paludismo, como cloroquina y más recientemente sulfadoxina-pirimetamina y mefloquina, son ahora ineficaces para el tratamiento del paludismo en muchas partes del mundo, por el desarrollo de resistencia a la acción de los mismos, en particular en los casos de paludismo por P. falciparum . Los medicamentos antipalúdicos más eficaces actualmente son las combinaciones que contienen un medicamento derivado de la artemisinina asociado a otro medicamento antipalúdico, lo que ha permitido retardar la aparición y propagación de resistencia a dichos fármacos. Sin embargo, ya existen estudios que han confirmado aumento en las tasas de fracaso de este tipo de combinación en Asia. Asimismo, cabe destacar, que la lucha antivectorial es el medio principal de reducir la transmisión del paludismo en la comunidad. Se trata de la única intervención que puede reducir la transmisión de niveles muy elevados a niveles cercanos a cero. A nivel individual, la protección personal contra las picaduras de los mosquitos es la primera línea de defensa en la prevención del paludismo.

4 CLOROQUINA Es una 4-aminoquinolina ampliamente utilizada en el tratamiento y prevención del paludismo. El desarrollo de resistencia a este fármaco, ampliamente extendida a nivel mundial, ha hecho que sea poco útil en infecciones por P. falciparum en la mayoría de los países. Sin embargo, en la actualidad, sigue siendo tratamiento de primera elección para infecciones por P. vivax, ovale y malariae , y en casos de P. falciparum en aquellas zonas donde se reportan cepas sensibles a ella. Posee actividad amebicida (tisular) y antiinflamatoria. Es un esquizonticida sanguíneo, eficaz contra las formas eritrocíticas de P vivax, malariae, ovale y falciparum (cepas sensibles), por lo que se utiliza como profilaxis y tratamiento en dichos casos. Tiene acción gametocida sobre las tres primeras especies pero no sobre falciparum , no tiene acción sobre la forma hepáticas primarias, ni latentes (P. vivax y ovale) por lo que no produce cura radical. Mecan i s mo de Acción : Se identifican diversos mecanismos a través de los cuales la cloroquina mata al Plasmodium : a) Lesión mediada por el Hem acumulado: la cloroquina ingresa en los eritrocitos e interfiere con la acción de una enzima que es esencial para la supervivencia del parásito. Los parásitos, en sus vacuolas digestivas ácidas, digieren la Hb de los eritrocitos para obtener aminoácidos esenciales y el Fe que necesitan. Este proceso libera radicales libres y de Hemo (ferriprotoporfirina IX) como productos secundarios altamente reactivos, tóxicos para el parásito. Con la participación de proteínas (sintetizadas por el parásito) el hemo es secuestrado en forma de un pigmento palúdico no reactivo insoluble llamado hemozoína. La Cloroquina se concentra en las vacuolas digestivas de los plasmodios susceptibles, sitio en donde se une al hemo liberado de la degradación de la Hb, interrumpiendo el secuestro de dicha molécula. La incapacidad de inactivar al hemo y la mayor toxicidad de los complejos cloroquina-hemo formados, destruye los parásitos por daño oxidativo de la membrana, y posiblemente intervención de otras biomoléculas de suma importancia. b) Alcalinización de la vacuola digestiva lo que conlleva a la incapacidad del parásito para efectuar la digestión de la Hb. c) Disminución de la síntesis de ADN en el interior del parásito al alterar la estructura terciaria del ácido nucleico. La resistencia a la cloroquina se ha relacionado con cambios genéticos en los transportadores que reducen las concentraciones de cloroquina en la vacuola digestiva del parásito, que es su sitio principal de acción. La cloroquina y la hidroxicloroquina (la cual difiere solo por la sustitución de un grupo hidroxietil por un etil en el aminonitrógeno terciario de la cadena lateral de la cloroquina) se utilizan además en el tratamiento de enfermedades reumáticas. El mecanismo de acción de estas drogas, implicado para este fin, no está completamente dilucidado. Se ha propuesto que tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina incrementan el pH en las vacuolas intracelulares y alteran el proceso de degradación de proteínas por las hidrolasas ácidas en los lisosomas, el ensamblaje de macromoléculas en los endosomas y las modificaciones post-traslacionales de proteínas en el aparato de Golgi, todo lo cual conduce a una interferencia con el procesamiento antigénico en los macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Los compartimentos citoplasmáticos ácidos se requieren para que la proteína antigénica sea digerida y se acople con las cadenas alfa y beta del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Como resultado disminuyen la formación de complejos de proteínas del CMH y los péptidos antigénicos que se requieren para estimular a los linfocitos T CD4+, produciéndose una disminución en la respuesta inmune contra autoantígenos. Far ma coci n ét i ca : Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y rápidamente después de la aplicación IM y SC. Es mejor evitar la administración EV, pero si no se dispone de otro fármaco para uso parenteral cuando se amerite, debe aplicarse en goteo lento y en pequeñas dosis para evitar efectos adversos. Se distribuye lentamente en un gran volumen aparente, debido a la amplia acumulación en tejidos, particularmente hígado, bazo, riñón, pulmón, tejidos poseedores de melanina, cerebro y médula espinal. Se une en un 60% a proteínas plasmáticas. Se metaboliza a nivel hepático dando algunos metabolitos con

5 actividad antipalúdica: desetilcloroquina y bidesetilcloroquina. Se excreta lentamente por vía renal en un 50%, aumentando su excreción cuando se acidifica la orina. Su media vida de eliminación varía de 30 a 60 día, siendo posible detectar pequeñas fracciones del medicamento en orina años después del tratamiento. La dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Usos: Su utilidad ha disminuido en zonas donde han surgido cepas de P. falciparum resistentes. Si el paciente no mejora al segundo día de tratamiento, hay que sospechar la presencia de cepas resistentes y emprender la administración de otro esquizonticida sanguíneo de acción rápida. Es muy eficaz en la profilaxis y el tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, ovale y malariae ya que controla rápidamente la parasitemia y los síntomas clínicos. Para evitar recidivas por P. vivax y ovale se debe administrar con primaquina, o se reserva el uso de esta última hasta que la persona salga del área endémica. Útil como amebicida tisular, reservándose su uso a las formas graves de amibiasis. Tiene eficacia clínica en AR, LES, lupus discoide, sarcoidosis, etc. Efectos Adver sos : A dosis adecuadas es una droga bastante segura. Sin embargo su margen de seguridad es estrecho, y es muy peligrosa en sobredosis. Se utilizan dosis más altas de cloroquina para el tratamiento de enfermedades reumáticas (LES, AR) que para el tratamiento de paludismo, por lo que los efectos adversos se observan más frecuentemente en el primero caso. Los efectos tóxicos agudos aparecen principalmente cuando se administran rápidamente por vía endovenosa y a dosis altas, y son fundamentalmente cardiovasculares (hipotensión, anormalidades electrocardiográficas, supresión de la función miocárdica y posible paro cardiaco) y en el SNC (confusión, convulsiones y coma). Dosis orales utilizadas en el tratamiento del paludismo pueden causar malestar gastrointestinal, cefalea, trastornos visuales, urticaria y prurito (más a menudo en personas de piel oscura). La administración prolongada de altas dosis, como las que se utilizan para tratar enfermedades reumáticas, puede causar ototoxicidad irreversible, retinopatía, neuropatía periférica, miopatía tóxica, cardiopatía y trastornos neuropsiquiátricos. Se prefiere utilizar la hidroxiclroroquina para tratar la AR y el LES, porque ante la necesidad de usar dosis altas puede causar menores efectos tóxicos en los ojos que cloroquina. Infrecuente (casos aislados): hemólisis en personas con deficiencia de G6PD. Precauc ion es : No se recomienda su uso en personas epilépticas o con miastenia gravis, ni en pacientes con psoriasis en quienes puede desencadenar ataques agudos. Se debe utilizar con cautela en pacientes con hepatopatías, o con trastornos gastrointestinales, del SNC y hemáticos graves. Su dosis debe ajustarse en casos de IR. Los agentes acidificantes de orina aumentan la excreción del medicamento. No administrar junto con mefloquina ya que incrementa el riesgo de crisis convulsivas. Aumenta el riesgo de arritmias ventriculares por coadministración con amiodarona o halofantrina. Incrementa los niveles plasmáticos de digoxina y ciclosporina aumentando el riesgo de efectos tóxicos. La cloroquina es un fármaco generalmente seguro durante el embarazo, aunque se han demostrado casos de ototoxicidad y retinopatía. Durante el embarazo se necesita mayor dosis del fármaco, ya que su aclaramiento es mayor. La hidroxicloroquina es segura durante el embarazo.

QUININA Deriva del polvo de la corteza de un árbol llamado “cinchona”, un remedio tradicional para las fiebres intermitentes en Suramérica, purificado de la corteza de dicho arbol en 1820. La quinidina, estereoisómero dextrorrotatorio de la quinina, tiene la misma eficacia (por vía parenteral) que la quinina en el tratamiento del paludismo grave por P. falciparum . Tiene acción contra formas eritrocíticas asexuales, siendo un esquizonticida sanguíneo de acción rápida contra las cuatros especies, no tiene acción sobre formas hepáticas. Tiene acción gametocida sobre P. vivax y ovale, no sobre falciparum . Como droga profiláctica y terapéutica la quinina es más tóxica y menos efectiva que la cloroquina, sin embargo la droga es particularmente útil en el tratamiento de la enfermedad por P. falciparum cloroquina-resistente en cuyo caso puede combinarse con otros medicamentos con acción antipalúdica, por ejemplo con antibióticos como clindamicina, doxiciclina, etc.

6 Mecan i s mo de Acción : Igual a la CLOROQUINA Far ma coci n ét i ca : Se absorbe rápidamente después de administración oral o intramuscular. Alcanza su pico máximo a las 3 horas, y su vida media de eliminación es de 11 a 18 horas. Alta unión a proteínas plasmáticas. Se metaboliza ampliamente en el hígado. Excreción renal, la alcalinización de la orina disminuye su excreción. Amplia distribución, atraviesa placenta siendo tóxica para el feto, atraviesa poco BHE. La quinidina tiene una vida media más breve. Usos: El diclorhidrato de quinina es el tratamiento de elección para el paludismo grave por P. falciparum , se debe administrar en forma lenta por vía EV, aunque también se puede administrar por vía IM. Tan pronto como el paciente mejore, y pueda tolerar la vía oral, el tratamiento debe cambiarse a quinina por vía oral. El artemeter IM constituye una alternativa para esta indicación. El sulfato de quinina (VO) se utiliza en el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum (siempre que la infección se haya adquirido en una zona con resistencia documentada a la cloroquina), utilizándose por lo general con un segundo fármaco (doxiciclina o clindamicina) para reducir la duración del uso de quinina y así limitar su toxicidad. La quinina es menos eficaz que la cloroquina contra las otras especies y es más tóxica, por lo que no se utiliza en dichos casos. Por lo general no se utiliza en la quimioprofilaxis por su toxicidad y vida media breve. Efectos adve rsos : El fármaco a dosis terapéuticas origina tres efectos adversos: cinchonismo (quininismo), hipoglicemia e hipotensión. Surgen con frecuencia las formas leves del cinchonismo: tinnitus, incapacidad de percibir sonidos de tono alto, perturbaciones visuales, cefalea, disforia, náuseas, vómitos e hipotensión postural que desaparecen poco después de terminado el tratamiento. La afectación del octavo par se traduce en tinnitus, disminución de la capacidad auditiva y vértigo, la afectación visual consiste en visión borrosa, trastorno en la percepción de colores, fotofobia, diplopía, escotomas, alteración de campos visuales, hasta incluso ceguera. En raras ocasiones aparecen reacciones alérgicas (asma, prurito, urticaria) y hematológicas (hemólisis, púrpura trombocitopénica, agranulocitosis). Tanto quinina como quinidina aun a dosis terapéuticas pueden causar hiperinsulinemia e hipoglicemia severa, debido a su poderosa estimulación de las células beta del páncreas; esto representa un problema especial en las embarazadas que tiene mayor sensibilidad a la insulina. Asimismo la quinina puede estimular las contracciones uterinas sobretodo en el tercer trimestre de embarazo, sin embargo este efecto es leve y la quinina sigue siendo fármaco de elección en el tratamiento del paludismo grave en embarazadas. La hipotensión es más rara y más grave, por lo general depende de la administración EV en forma rápida. En casos raros puede causar hemólisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria, que culmina en anuria, insuficiencia renal y muerte. Puede causar hemólisis menos intensa en pacientes con deficiencia de glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa. Alarga el período refractario a nivel del músculo estriado disminuyendo su respuesta a estímulos, antagoniza las acciones de inhibidores de acetilcolinesterasas, por lo que está contraindicada en pacientes con miastenia gravis ya que en ellos puede producir disfagia e insuficiencia respiratoria grave. Rara vez causa complicaciones cardiovasculares, salvo se excedan las dosis; puede ocasionar prolongación del QT. La sobredosis aguda puede ocasionar arritmias graves. Las soluciones parenterales son muy irritantes; puede ocasionar abscesos en los sitios de inyección IM, y tromboflebitis cuando se administra por vía EV Precauc ion es : Se debe suspender su uso si aparecen signos de cinchonismo grave, hemólisis o hipersensibilidad. Se debe evitar su uso en pacientes con problemas visuales o auditivos subyacentes, y con precaución en pacientes con patologías cardíacas. Contraindicado su uso en pacientes con miastenia gravis. No se debe administrar concomitantemente con mefloquina, ni en pacientes que la hayan recibido recientemente. Aumenta las concentraciones de warfarina y digoxina. Debe reducirse la dosis en pacientes con IR. Intensifica el efecto de bloqueadores neuromusculares y antagoniza la acción de los inhibidores de acetilcolinesterasa. Su absorción se reduce con el uso de antiácidos que contienen aluminio.

ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS

7 La Artemisinina es un endoperóxido derivados de la planta Artemisia annua, conocida popularmente como qing hao, planta originaria de China que es utilizada desde hace siglos como antipirético. De dicha planta se obtuvo el derivado antimalárico: qinghaosu o artemisinina en 1972, del cual se han desarrollado derivados sintéticos con mayor actividad antimalárica, de mayor potencia y biodisponibilidad, que han sustituido a la artemisinina: ARTESUNATO, ARTEMETER Y DIHIDROARTEMISININA. Son esquizonticidas sanguíneos de acción rápida. Actúan sobre formas exoeritrocíticas asexuales de P. vivax y falciparum , teniendo una potencia mayor (10 a 100 veces más que otros antipalúdicos), la sensibilidad a estos fármacos aumenta paradójicamente en parásitos resistentes a la cloroquina. Tienen actividad gametocida, pero no tienen acción sobre las formas hepáticas. Mecan is mo de acción: Su actividad antipalúdica se debe a la rotura del puente endoperóxido, provocada por el Fe en la vacuola alimenticia del parásito, con la consiguiente producción de radicales libres orgánicos. La artemisinina interactúa con el hemo de los parásitos, actuando el Fe del hemo como catalizador. Los radicales libres formados se fijan después a las proteínas de membrana conllevando a la destrucción del parásito. También se ha descrito que inhibe una ATPasa de calcio del parásito. Far ma coci n ét i ca : artesunato y artemeter son convertidos en vivo en dihidroartemisinina y el efecto antimalárico de los primeros depende en su mayor parte de la acción de este último, cuya vida media es de 1 a 2 horas. Administración: se utilizan por varias vías: oral (dihidroartemisinina, artemeter, artesunato) absorbiéndose de forma incompleta, intramuscular (artemeter y artesunato), endovenosa (artesunato) y rectal (artesunato). Distribución: Alcanza concentraciones plasmáticas elevadas desde minutos a horas, dependiendo del fármaco y de la vía de administración; es variable su unión a las proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, por el cual artemeter y artesunato se convierten en dihidroartemisinina. Excreción Renal (metabolito principal un glucurónido). Usos terapéu ti cos: Dada su actividad rápida y potente, incluso contra parásitos resistentes a múltiples fármacos, las artemisininas son útiles para el tratamiento inicial de infecciones graves por P. falciparum, teniendo el artemeter (IM) una eficacia equivalente a la de la quinina. Los fármacos de este grupo por lo general no se utilizan solos sino combinados, para mejorar la eficacia y evitar la aparición de resistencia; además la adición de otros fármacos antipalúdicos (de vida media más prolongada) ayuda a contrarrestar el desarrollo de recaídas con el uso de artemisininas solas, cuya tasa es alta debido a sus vidas medias cortas. El artesunato es muy útil en combinación con otros antipalúdicos como tratamiento de primera línea para el paludismo no complicado por P. falciparum (cloroquina resistente), en diferentes regiones de África, Asia y América del Sur, incluyendo nuestro país. Algunas de las combinaciones a base de artemisininas son: artesunato-pirimetamina-sulfadoxina, artesunato-mefloquina, artemeter-lumefantrina, dihidroartemisininapiperaquina. No deben utilizarse en profilaxis, dada su vida media breve, por su poca confiabilidad terapéutica cuando se utilizan solos y porque se desconoce su inocuidad en personas sanas. Efectos adver sos: Bien tolerado en seres humanos. Algunos efectos adversos reportados son: náuseas, vómitos, diarrea, mareos. Infrecuentes: neutropenia, anemia, hemólisis, aumento de transaminasas. En animales: efectos neurotóxicos irreversibles (con dosis muy altas), embriotoxicidad (en humanos no se ha observado elevación de riesgo de anomalías congénitas, mortinatos ni abortos). La OMS recomienda el uso de las combinaciones durante el 2do y 3er trimestre de embarazo. En caso de paludismo grave o complicado puede utilizarse artesunato IV en el 1er trimestre de embarazo.

MEFLOQUINA

8 Es un esquizonticida sanguíneo contra P. falciparum y P. vivax , no tiene acción sobre formas hepáticas tempranas y ni latentes, ni sobre gametocitos. Mecan i s mo de acción : No se conoce el mecanismo de acción exacto, pero aparentemente daña la membrana plasmática del parásito, al formar un complejo con la ferriprotoporfirina IX (producto de la degradación de la hemoglobina generada por el plasmodio), que resulta tóxico para el parásito (mecanismo similar al de la cloroquina). Far ma coci n ét i ca : Se absorbe bien luego de su administración oral mejorando su absorción con la ingesta de alimentos, amplia distribución en los tejidos, se concentra en hígado y pulmón. Alta unión a proteínas (98%). Vida media larga de 17-20 días debido a su concentración en los tejidos y a la recirculación continua por los sistemas enterohepáticos, lo que permite su administración semanal con fines profilácticos. Vía principal de eliminación: las heces, solo un 10% se elimina por orina, como droga original. Usos: Eficaz en la quimioprofilaxis contra la mayor parte de las cepas de P. falciparum y, tal vez, contra todos los parásitos que causan paludismo en humanos (excepto en aquellas zonas donde no hay resistencia a la cloroquina, donde se prefiere esta última). Eficaz para el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum , en cuyo caso la combinación ARTESUNATO+MEFLOQUINA ha demostrado una excelente eficacia, siendo tratamiento de primera línea en muchos países, incluyendo el nuestro. Efectos adve rsos : A las dosis que se utiliza como quimioprofiláctico (dosis semanales) puede producir náuseas, vómitos, mareos, trastornos del sueño y de la conducta, epigastralgia, diarrea, cefalea y exantema. También se ha descrito leucocitosis, trombocitopenia y aumento de transaminasas. A dosis terapéuticas surgen con mayor frecuencia los efectos ya descritos, además son mucho más frecuentes los síntomas neuropsiquiátricos: depresión, confusión, psicosis aguda, convulsiones, disminución del nivel de la conciencia, vértigo incapacitante. Puede modificar la conducción cardíaca, induciendo la aparición de arritmias y bradicardia. Precauc ion es : Su uso está contraindicado en personas con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias y defectos en la conducción cardíaca. No se debe administrar simultáneamente con quinina, quinidina o bloqueadores beta, porque puede producir anormalidades ECG y paro cardíaco. No esta totalmente establecida su inocuidad en el embarazo, los datos disponibles indican que la mefloquina es segura durante todo el embarazo, aunque es limitada la experiencia en el 1er trimestre y se evita durante en ese período. Debe suspenderse el uso de mefloquina si aparecen síntomas neuropsiquiátricos importantes. No se debe utilizar en individuos cuyas ocupaciones exigen gran destreza.

LUMEFANTRINA Se comercializa sólo en combinación con una dosis fija de artemeter, que en la actualidad es tratamiento de primera elección para el paludismo no complicado por P. falciparum en muchos países de África, siendo tratamiento de segunda línea, para dicho fin, en nuestro país. Dicha combinación es muy eficaz cuando se administra dos veces al día por tres días. Far ma coci n ét i ca : Administración oral, absorción variable, mejora cuando se toma con los alimentos grasos. Vida media: 4,5h. Efectos adve r sos : La combinación ARTEMETER+LUMEFANTRINA es muy bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son: trastornos GI, cefalea, mareos, exantema y prurito. Puede producir prolongación del intervalo QT, pero no conlleva a riesgo de aparición de arritmias peligrosas. Su uso está contraindicado en el embarazo.

PRIMAQUINA

9 Erradica las formas exoeritrocíticas primarias de todas las especies (esquizontes tisulares primarios), predominantemente P. falciparum y P. vivax, y las formas exoeritrocíticas secundarias (esquizontes tisulares secundarios) de P. vivax y ovale (cura radical). Asimismo destruye en sangre todas las formas sexuales o gametocitos de las cuatro especies (en particular P. falciparum ), interrumpiendo la transmisión de la enfermedad. Mecan i s mo de Acción: No se conoce bien, se cree que puede ser convertida a un compuesto electrofilico, que origina radicales libres que interfieren con el transporte de electrones en el parásito. Far ma coci n ét i ca : Se administra sólo por vía oral debido a que por vía parenteral causa hipotensión severa. Se absorbe bien por vía oral, con niveles máximos a las 3 horas y vida media de eliminación de 6 horas. Su volumen de distribución es varias veces el del agua corporal total, pero sólo una pequeña cantidad se fija a tejidos. Se metaboliza rápidamente y se excreta por orina. Sus principales metabolitos tienen menos potencia antipalúdica pero mayor potencial para provocar hemólisis que el compuesto original. Usos terapé ut icos : Se usa primordialmente en la profilaxis terminal y cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y P. ovale, dada su gran actividad contra las formas hepáticas latentes de dichas especies. Se administra junto a un esquizonticida sanguíneo para erradicar las etapas eritrocíticas y aminorar la posibilidad de que surja resistencia a los fármacos. En la profilaxis terminal, los regimenes con primaquina son iniciados poco antes o inmediatamente después de que la persona abandona un área endémica. Su uso en la quimioprofilaxis ha sido estudiado, observándose protección contra paludismo por P. falciparum y P. vivax ; sin embargo los efectos tóxicos potenciales de su uso a largo plazo hacen que se utilice para ese fin únicamente cuando no se puedan utilizar otros fármacos (como mefloquina, doxiciclina, cloroquina, etc). Efectos Adver sos : Se considera inocuo a dosis terapéuticas. Puede causar trastornos GI: náuseas, dolor abdominal, que mejoran al ingerir el medicamento con las comidas. Más raramente puede causar anemia, metahemoglobinemia y leucocitosis. A dosis altas: agranulocitosis, hipertensión arritmias y síntomas del SNC. Causa anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa (G6PD). La deficiencia de G6PD (que cataliza la conversión de Glucosa 6 fosfato en 6 fosfogluconolactona en la vía de la pentosa fosfato) da como resultado la disminución de la síntesis de NADPH (coenzima que interviene en el intercambio de electrones) y glutatión reducido GSH (antioxidante), lo que vuelve a la célula más susceptible a los agentes pro-oxidantes como primaquina y esto causa hemólisis, la primaquina oxida el GSH y lo transforma en GSSG, quedando menos GSH disponible para neutralizar compuestos tóxicos. Precauc ion es : Si se administra a dosis altas es recomendable realizar exámenes hematológicos y examen de orina (en busca de hemoglobinuria) periódicos. Contraindicado en pacientes con deficiencia de G6PD (por lo general pacientes de ascendencia mediterránea y asiática). No debe administrarse en embarazadas por el riesgo de hemólisis materna y fetal (el feto tiene una deficiencia relativa de G6PD), ni en pacientes que reciben otros fármacos potencialmente hemolíticos o mielosupresores. Están contraindicados en pacientes gravemente enfermos.

ANTIBIOTICOS Diversos antibióticos tienen actividad antipalúdica moderada. Algunos antibióticos que son inhibidores de la síntesis de proteínas en bacterias, actúan sobre el plasmodium inhibiendo la síntesis proteica en el apicoplasto. No deben utilizarse como monoterapia en el tratamiento del paludismo dado que su acción es mucho más lenta que la de los antipalúdicos estándar. La tetraciclina y doxiciclina son esquizonticidas sanguíneos activos contra todas las especies que causan patología en humanos. No tienen actividad sobre formas hepáticas. La DOXICICLINA se utiliza en el tratamiento del paludismo por P. falciparum con quinina, lo que permite un ciclo de tratamiento más breve y mejor tolerado. La doxiciclina también se ha convertido en un fármaco quimioprofiláctico estándar en áreas con resistencia documentada a cloroquina y mefloquina.

10 La CLINDAMICINA es un esquizonticida sanguíneo de acción lenta, y se puede utilizar en pacientes en quienes no se recomienda el uso de doxiciclina, como en niños y mujeres embarazadas. Las sulfonamidas también poseen actividad antipalúdica. Son esquizonticidas sanguíneos de acción lenta. Se usan junto con la pirimetamina (antifolato), y a menudo combinado con quinina, para combatir el paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina en algunas zonas de África. Sin embargo dicha combinación (pirimetamina+sulfadoxina) se ha tornado ineficaz en muchas regiones del mundo, por la alta tasa de resistencia; asimismo su uso como quimioprofiláctico no se recomienda por los efectos tóxicos, posiblemente graves, de las sulfonamidas cuando se utilizan por tiempo prolongado. Bibl iogr af i a cons ul tada : 1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2011. 2. Florez J. Farmacología humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 3. Global malaria control and elimination: report of a technical review. World Health Organization. January 2008. 4. Global report of antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000-2010. World Health Organization. 5. Guidelines for the treatment of malaria. World Health Organization. Second edition. 2010. 6. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica, 11a. Edición. 2009. 7. Pauta Nacional para el tratamiento de la Malaria. Ministerio del Poder Popular para la Salud. Diciembre 2009. Enlace: http://malariaportuguesa.globered.com 8. Rial M, Checa MA, Genovés J, Carreras R. Malaria y embarazo: fisiopatología y manejo. Ginecología y Obstetricia Clínica 2009;10(3):157-164 9. Trejo y col. Fundamentos de Farmacología. Editorial Trillas. México. 2010. 10. Velázquez: Farmacología básica y clínica. 17ª edición. Editorial Panamericana. 2005. Junio, 2012