Anticuerpos_AntiPeptido_Citrulinado_Ciclico2[1]

Aicerpo Ai-Ppio Ai-Ppio Ciriao Cir iao Ccico e Arrii Arr ii Reaoie, Reaoie, Arrii Arr ii Poriáica  Ora Ora Eereae Nicole Jadue A. Sección de Inmunología y Alergología, Depto. de Medicina, Hospital Clínico, Universidad de Chile

Summary The anti-cyclic citrullinated peptide (Anti-CCP) antibodies are actually the markers of highly specic recognize for rheumatoid arthritis (RA). Its presence in RA has been associated with higher disease clinical activity characterize by greater loss of function and development of erosive illness with important impo rtant radiological damage. Furthermore, its production is an early process in RA development and  because that, their presence is predictive for disease development. But in spite spit e of the fact its high specicity, specicity, in the last years they also has been detected in other arthropathies diseases like psoriatic arthritis (PsA). Even if the prevalenc prevalencee of Anti-CCP in PsA reach values greater than expected for a disease different of AR, doesn`t  reach statistical value, but its presenc presencee in this illness, like in AR, could might considerer a marker of disease severity, with development of aggressive clinic characteristics, polyarticular predominance, erosion presence and associated  with shared epitope allele. The existing information don´t allow dening if this patience will develop more aggressive illness or existing concomitance of two joint diseases. More detail studies are necessary to dened that. Key words: Anti-citrullinated peptide antibodies, Psoriatic arthritis, Shared epitope.

Correspondencia: Nicole Jadue Andriola. Correspondencia: Santos Dumont Nº 999. Quinto Piso, Sector E. Fax: 7375916 / Fono: 9788567 / Mail: [email protected]

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IntROduCCIón La Artritis Reumatie ie �AR es ua e as ms re cuetes eermeaes autimues, aecta e a actua ia etre u 0,5 y 1% e a pbació muia. �1 Esta enfermedad inamatoria crónica y de carácter sistémico es csecuecia e cmpejas ateracies autimues, tat ceuares cm humraes, que s as respsabes de perpetuar el proceso inamatorio de la sinovial articu  ar, cucie a a estrucció e cartíag y e hues, y participa, aems, e e esarr e as ieretes maiestacies extraarticuares e a eermea que ensombrecen aún más el pronóstico y la calidad de vida de los afectados, conduciéndolos casi inevitablemente hacia a iscapacia. �1, 2 En virtud de lo anterior y del alto costo humano y sciecómic que esta eermea impica, s e crucia imprtacia e iagóstic precz y tratamiet prtu e esta aecció. N bstate, s criteris iag óstics e us actua e Cegi America e Reumat logía (ACR) revisados en 1987 se basan en características cíicas e imageógicas cuya presecia impica a exis tencia de daño articular previo, imposibilitando entonces a reaizació e u iagóstic precz.�1 E úic marcar e abratri icui etr e s criteris e a ACR es e Factr Reumatíe �FR, que corresponde a una inmunoglobulina de diversos iso  tips �IgM, IgG  IgA irigia ctra istits epítpes e a racció Fc e a Imugbuia G. �1 Si bie e FR psee ua gra sesibiia para e iagóstic e AR (entre un 65% a 85%) el problema es su baja especicidad (55% a 80%), ya que puede detectarse en otras afeccio  nes inamatorias agudas y crónicas, de tipo autoinmune o ieccisas, etre tras, e icus e pbació saa, pri cipamete mayres e 55 añs. �13

Aicerpo Ai-Ppio Ciriao Ccico e Arrii Reaoie, Arrii Poriáica  Ora Eereae

Basados en lo anterior, un gran número de nuevos anticuerpos se han investigado en un intento por encontrar e “Marcar Iea” capaz e permitir  só e iagós tico precoz de la enfermedad, sino que también facilitar el diagnóstico diferencial con otras artropatías inamatorias e idealmente tener valor pronóstico y es aquí donde apa  recen los Anticuerpos Anti-Péptido Citrulinado Cíclico �AtiCCP.

ORIgEn dE lOs AntICuERPOs AntI-PéPtIdO CItRulInAdO CíClICO La histria e esarr e s AtiCCP se remta a 1964, cuando Nienhuis y Mandena describieron un patrón de inmunouorescencia perinuclear característico sobre las células de la mucosa bucal de pacientes con AR, desig a a esta prteía esccia cm “Factr Periu cear”, y a s aticuerps capaces e etectara, cm s aticuerps atiactr periucear �APF. �3 Lueg, en 1976 Young continuó con esta línea de investigación, describiendo la presencia de un nuevo patrón de uores  cencia, esta vez en relación a los lamentos epiteliales, al eretar e suer e pacietes c AR a teji esgic e rata, escribie s amas aticuerps atiquera tia �AKA. Ambs autaticuerps emstrar ser muy especícos para AR; sin embargo, su baja sensibilidad �cercaa a 50% y a ata e estaarizació e ambas técnicas contribuyeron para que la determinación de estos autaticuerps  se expaiera.(3, 4) Posteriormente, en 1995, Sebbag demostró que tanto s APF cm s AKA cmpartía e mism etermiate antigénico que correspondería a una proteína de agrega  ción lamentaria conocida como Filagrina presente en los tejidos epidérmicos, proponiendo entonces el nombre común de anticuerpos anti-lagrina (AFA).�35 La Filagrina es una proteína agregante de lamentos que participa e a hiratació ceuar y rma parte e epitelio al asociarse con lamentos de keratina. Es pro  ucia urate s útims estais e a iereciació de las células epiteliales y sintetizada como una proteína precursora fosforilada llamada prolagrina, que contiene de 10 a 12 repeticiones de lagrina homólogas, pero no idénticas, las cuales son liberadas por proteólisis durante a iereciació ceuar. (1, 3, 4, 6) Aun así, el determinante antigénico mayor de los AFA no estaba claramente denido hasta que, en 1998, Schellekens comprobó que los AFA no se dirigían contra toda la molécula completa de lagrina, sino contra ciertos fragmentos especícos caracterizados por la presencia de resius e citruia. (3, 4)

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La citrulina es una forma modicada de la arginina y corresponde a un aminoácido universal en la economía cor  pra, per  traicia, ya que  se icrpra a a caea pipeptíica urate e prces e sítesis, si que se geera a partir de una modicación postraduccional de la arginina pr acció e a ezima peptii argiia eamiasa �PAD, que convierte la peptidilarginina en peptidilcitrulina. �3 Entonces, el blanco antigénico de todos los autoan ticuerps ya escrits era ests resius peptíics citruias, emise etces a cjut e autaticuerps �AKA, APF y AFA cm Aticuerps Anti-Péptido Cíclico Citrulinado (Anti-CCP), que corres ponden actualmente a los autoanticuerpos más especíca  mete reacias c AR, e rma que su pesquisa e un título signicativo (sobre 200 UI medidos por ELISA) tendría una sensibilidad aproximada del 70% con una especicidad cercana al 98% para AR. �36 Psterirmete e mism autr emstró que a citru linización de los péptidos involucrados era estrictamente necesaria para que las moléculas de  lagrina fuesen reco  cias pr s AtiCCP, e rma que a ser expuests a moléculas no citrulinadas, como la prolagrina, los Anti-CCP no exhibían reactividad, pero sí con la l agrina madura, ya que en este proceso los polipéptidos que forman la prolagrina son desfosforilados y alrededor del 20% de as argiias s citruiaas pr a ezima PAD. (3, 4) Finalmente, Schellekens estudió mediante técnicas de ELISA los fragmentos citrulinados de la lagrina mediante el uso de motivos comunes o públicos de la molécula, obteniendo en sus ensayos una sensibilidad del 76% con una especicidad del 96% para AR; éstos son los llamados AtiCCP e primera geeració �AtiCCP1. Psterir mente, mediante la técnica del ciclado, generó librerías de péptidos cíclicos, con lo que mejoró la especicidad de la técnica, llegando a alrededor del 98%, siendo estos aticuerps e segua geeració �AtiCCP2 s ms utiizas e a actuaia.(1, 3, 4)

RElACIón dE AntI-CCP y El EPítOPE COmPARtIdO En lA PAtOgénEsIs dE lA AR Cm ya ue mecia, a citruiació es u pr ceso biológico que involucra la conversión enzimática �esimiació e s resius e argiia cteis e as prteías, per  que  hems cmeta s s cambios sicoquímicos que se producen en estas molé cuas y que csiste e u pequeñ cambi e a masa molecular del péptido y la pérdida de una carga positiva �argiia hacia ua carga eutra �citruia, pese a  cua el péptido mantiene sus características polares.(4)

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nicoe Jae A.

Esta modicación le permite al péptido citrulinado tener una estructura más exible, dado que carece de cier  tas iteraccies itramecuares, e rma que piere parte de su conguración estructural (se despliega), haciéndose más susceptible al clivaje proteico por otras enzimas que permiten la generación de nuevas interaccio  nes, pero esta vez intermoleculares. Esta nueva estructura del péptido podría ser reconocida como extraña por el sis  tema inmune cuando es presentada por ciertas moléculas e cmpej mayr e histcmpatibiia huma case II, reccias pr cerir ua mayr susceptibiia a esarr e AR, a que psee e ama “Epítpe Cmparti”.(4, 7, 8) Estas moléculas del MHC clase II, principalmente alelos del HLA DR4, comparten una secuencia aminoacídica ccia cm “Epítpe Cmparti” �QKRAA, QRRAA  RRRAA que estaría ubica e a tercera regió hiper variable de la cadena beta de las moléculas DRB1, DR6 y DR10, de modo que las moléculas del HLA que poseen esta secuecia se caracteriza prque u e sus bsis de unión peptídica conocido como P4 adquiere carga posi tiva, haciendo que los péptidos que poseen arginina no se unan a él, dado que sus cargas se repelen. En cambio, los péptidos citrulinados, que, como ya vimos, poseen carga eutra per matiee sus características pares, se ue mucho más ecientemente con moléculas HLA DR4 en comparación con péptidos no citrulinados y de este modo puee ser presetas a Licits T �LT. (7-9) Es aquí donde se ha planteado que los péptidos citrulinados actuarían como potenciales “Péptidos Artri togénicos”, ya que en ciertas condiciones (ambientes pro  inamatorios) podrían ser reconocidos como extraños por e sistema imue, e rma e estimuar a LT capaces e gatillar la activación de Linfocitos B (LB) con producción de Anti-CCP dirigidos contra los péptidos citrulinados presentados por la molécula del HLA-II a los LT. (8, 9) En el otro extremo, encontramos a las moléculas del HLA que carecen del epítope compartido y se caracterizan porque el bolsillo P4 tiene carga negativa, de forma que la arginina se une ecientemente y al ser presentada a los LT se reconoce como propia, generando la selección negativa de los LT autorreactivos con el consecuente desarrollo de tolerancia periférica y ausencia de autoinmunidad. (8, 9) Entre los intentos por explicar por qué los péptidos citrulinados actuarían como péptidos artritogénicos se ha patea que existiría ciert mimetism mecuar etre a secuecia amiacíica e epítpe cmparti �QKRAA c a gicprteía úmer 10 e Virus e Epstein-Barr y también con algunas proteínas de choque térmico de la Escherichia coli, pr  que esta secuecia e daría a la molécula que la posee la capacidad de presentar

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atíges prpis cm extrañs y esecaear a res puesta imue que a iici a a eermea.(7-9) Pero ¿cómo se produce la citrulinización de péptidos e e espaci articuar? Se sabe que para a acció e a enzima PAD son necesarias elevadas concentraciones de calcio intracelular con valores de hasta 100 veces el valor normal de una célula viva, de forma que es frecuente la citruiizació e prteías e e ctext e prcess inamatorios donde la presencia de células necróticas y cuerpos apoptóticos permiten elevar los niveles de calcio intracelular con la consecuente activación de PAD, permi tie etces a etecció e prteías citruiaas. (9) Detr e as prteías citruiaas ectrams a la lagrina, vimentina y la proteína básica de la mielina, siendo muy improbable que alguna de éstas sea el autoan  tígeno citrulinado especíco para AR, debido a que nin guna se encuentra en el tejido sinovial, a menos que éstas egara a a articuació e e ctext e u prces inamatorio.(3, 8, 9) T  aterir ha permiti estabecer u me siopatológico del desarrollo de la AR en donde indivi  duos con una predisposición genética para AR sufren pro cesos inamatorios de las articulaciones por diferentes motivos (traumático, infeccioso, etc.), lo cual conduce a la llegada de células inamatorias que contienen enzimas PAD. Una vez en la articulación y nalizado el evento inamatorio, estas células son eliminadas por apoptosis o removidas por el sistema monocito-macrofágico; no obs tante, cuando la apoptosis es masiva o existe un defecto en e clearance e s etritus ceuares pría existir ibera ción de proteínas citrulinadas y enzimas PAD activas al espacio sinovial capaces de citrulinar otras proteínas de la sinovial como la brina y el brinógeno, permitiendo la etecció e prteías citruiaas itraarticuares.(8, 9) E a mayría e s cass este prces sería autimi tado y sin traducción siopatológica, pero aquellos suje tos predispuestos en virtud de sus moléculas HLA tipo II sería capaces e presetar estas prteías citruiaas a icits T, geera ua respuesta aberrate e i cits B c prucció e autaticuerps y cmpejs inmunes capaces de perpetuar la actividad inamatoria, convirtiéndose en un proceso inamatorio crónico que aciitaría e esarr e a eermea.(8, 9) En otros casos se ha logrado denir la existencia de un polimorsmo en el gen de la PAD tipo 4 que se caracteriza pr a geeració e u RNA mesajer e gra estabiia que da origen a una PAD4 de mayor vida media, capaz de prucir graes catiaes e prteías citruiaas que e pacietes c actres e riesg �presecia e epítpe cmparti pría aciitar a sítesis e AtiCCP y e esta rma iiciar e esarr e a eermea. �10, 11

Aicerpo Ai-Ppio Ciriao Ccico e Arrii Reaoie, Arrii Poriáica  Ora Eereae

Se sabe que s AtiCCP s prucis camete en la sinovial inamada, dado que su proporción es entre 1,4 y 7,5 veces mayor en el liquido sinovial con respecto a su presecia e e pasma, per es imprtate estacar que a presecia e prteías citruiaas e e espaci articu ar es u eóme cmú a cuaquier situació que impi que inamación de la sinovial y no es especíca de AR, ya que también pueden ser detectadas en otras enfermedades articulares inamatorias (artritis reactiva, artritis psoriá  tica) o en patología articular no inamatoria (osteoartritis), por lo que la sola presencia de péptidos citrulinados en la sinovial inamada no es suciente para gatillar la produc ció e autaticuerps, ya que es a respuesta humra aberrante de LB autorreactivos a la presencia de estos pép  tis,  que caracterizar a s pacietes c AR. �10, 11 Con respecto al papel patogénico de estos autoanti  cuerps, se s ha mecia cm s pricipaes res ponsables de perpetuar el proceso inamatorio y, de esta rma, participar e e esarr e ersies e as arti cuacies aectaas. (1, 8, 12, 13)

AntI-CCP En AR Ls AtiCCP, a igua que e FR, est presetes e más del 80% de los pacientes con una AR establecida, por lo que comparten similares valores de sensibilidad, pero lo que los hace tan atractivos es su alta especicidad, de

rma que e s grups ctres, tat e pbació saa cm prtares e tras eermeaes reumatógicas y articuares istitas e a AR �Sírme e Sjögre, Lupus Eritematoso Sistémico y Artritis Idiopática Juvenil, entre tras, e úmer e pacietes c atiCCP  supera e 1% y 5%, respectivamente, mientras que la positividad del FR en los mismos grupos controles alcanza valores mucho mayres, e re e 10% e pbació saa y 20% e as patgías ctres istitas e a AR.(1, 9, 11) Esta alta especicidad y su baja prevalencia en pobla  ció saa es permite a s AtiCCP pseer ua mayr capacia e iscrimiació c respect a FR e e iagóstic ierecia e ua AR respect a tras eer medades inamatorias articulares y de otras enfermeda  es reumatógicas, apya su us cm herramieta e iscrimiació e e iagóstic ierecia e estas patgías.�1 En cuanto a AR especícamente, el hecho de que cerca del 40% de los pacientes con AR clínica sean seronegati  vos pero posean Anti-CCP (+) les otorga a estos anticuer pos un potencial interés diagnóstico adicional. �1 Para a AR s AtiCCP2 tiee ua mayr sesibii dad que los Anti-CCP1 (77% versus 68%) con una espe cicidad similar (95% versus 96%) para el diagnóstico de AR respecto de otras enfermedades articulares y de 99% c respect a pbació saa, si patgía articuar (2, 14) �Taba 1.

TABLA 1. PRESENCIA DE ANTI-CCP DE 1ª Y 2ª GENERACIÓN EN OTRAS ENFERMEDADES REUMATOLÓGICAS Y AUTOINMUNES (adaptada de “Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review”. Ann Rheum Dis 2006; 65: 845-851. Enfermedad

Anti-CCP1 Nº pacietes

Anti-CCP2

Prcetaje e Anti CCP (+)

Nº pacietes

Prcetaje e Anti CCP (+)

Lupus Eritematoso Sistémico

89

2%

567

9%

Síndrome de Sjögren

39

3%

521

5%

Virus Hepatitis C

16

6%

219

1%

Graumatsis de Wegener

0

0%

67

1%

147

1%

181

3%

48

2%

424

8%

Polimialgia Reumática

0

0%

49

0%

Reumatismo Palindrómico

0

0%

63

44%

Espiitis Anquilosante Artropatía Psoriática

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nicoe Jae A.

E cuat a us e s AtiCCP cm actres preictres e e esarr e a AR, se ha emstra su presecia e muestras séricas de donantes de sangre muchs añs ates e iici e s primers sítmas articuares,  que sugiere que a prucció e ests ati cuerps sería u prces tempra e a etipatgeia e la enfermedad; por lo anterior, su presencia es considerada cm u e s actres ms imprtates e preecir e esarr e AR e pbació saa c actres e riesg (antecedentes genéticos, epítope compartido, etc.). (1, 8, 9) L mism es apicabe a estui e artritis iiere ciaas, e rma que e seguimiet e aques cuars articulares indiferenciados con Anti-CCP (+) evoluciona ron a AR en el 75% de los casos durante el primer año y en un 93% de los casos a los tres años. (1, 2, 8) Respect e s AtiCCP cm marcares pr óstics, s ieretes estuis ha emstra que su presencia se correlaciona con una evolución tórpida de la AR, e rma que se ha reacia c e esarr e lesiones erosivas, presencia de compromiso radiológico, un curso clínico rápidamente progresivo con mayor acti  vidad de la enfermedad y gran pérdida funcional en com  paració c s pacietes que s AtiCCP � para as AR seropositivas. En el caso de las AR seronegativas, la presencia de Anti-CCP (+) también se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad erosiva, considerándose a presecia e ests aticuerps cm e preictr ie peiete ms imprtate e e próstic e a eer mea. �1, 1216 E cuat a eect e tratamiet sbre s atiCCP  existe muchs estuis y a mayría e s resutas son controversiales e incluso discordantes, pero de forma general se acepta que el tratamiento convencional con el uso de drogas modicadoras de la enfermedad (DMARD) e incluso el uso de Anti-TNF no modicarían los valo res e s aticuerps y que, icus e aques estuis que han demostrado disminuciones signicativas del nivel e s AtiCCP e hasta u 25%, este eect sería só tempra, pr  que su etermiació  sería úti e a evaluación de la respuesta al tratamiento.�1 Hasta ahora sólo hemos discutido las ventajas de los atiCCP e AR, per e pricipa prbema actua es su reciente asociación, con porcentajes de prevalencia no despreciables, con otras enfermedades inamatorias arti  culares, como la Artritis Palindrómica (forma abortiva de a AR y a Artritis Psritica �PsA, e e e iagós tic ierecia e ambas etiaes c respect a a AR se hace crític e a meia e que se requiere iiciar tera pias agresivas y denir el enfoque clí ic y próstic e a eermea articuar. �1

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AntI-CCP En PsA La Artritis Psritica es ua eermea articuar inamatoria y crónica en la cual existe una artritis axial o periférica que se asocia con la presencia de psoriasis y que ha si csieraa cm ua rma e espiar trpatía.(9, 17) Se estima que entre un 8% al 15% de los pacientes c psriasis esarraría este cuar articuar, e que también puede presentarse en pacientes sin evidencia de psoriasis cutánea en un porcentaje no bien denido y que es particuarmete recuete e a pbació iati, e donde el antecedente de psoriasis familiar adquiere vital imprtacia.(17) E geera, se sabe que e u 65% e s cass a eermea cutea atecee a cmprmis articuar, e u 15% ambas aeccies se preseta e maera c juta y e e 15% a 20% restate a eermea articuar precee e añs a iici e cuar cute. (17) Además, se ha denido que la presencia de la PsA no se reacia c a extesió e a eermea cutea, su severidad ni el tipo de compromiso cutáneo. Cíicamete se caracteriza pr ser ua aecció muy heterogénea que posee un amplio espectro de manifesta  ciones y variadas formas de presentación que varían no sólo entre pacientes, sino también en un mismo afectado durante el curso de la enfermedad. Es tan diverso el tipo e cmprmis articuar que e iagóstic ierecia c tras eermeaes articuares cm a AR, pricipamete e sus estais iiciaes, puee ser muy iíci. (8, 9, 17) Se escribe a mes cic tips e presetacies clínicas: la presentación mono u oligoarticular asimétrica �ms recuete, a rma csica c cmprmis aisa e iteragicas istaes �c  si actiitis y/ etesitis, a espiitis aquisate c cmprmis axia csic, la artritis mutilante y una forma poliarticular simétrica que tiende a ser erosiva y que en algunas condiciones puede ser muy iíci e iereciar e ua AR. (17) Origiamete, s criteris e M y Wright excuía a los pacientes con FR (+) como portadores de PsA, pero en las últimas décadas se considera que la presencia del FR  es u criteri absut e excusió, pricipamete cua a cíica y s haazgs raiógics s ata mete sugeretes y aú ms cua se ha gra ems trar que el FR puede ser positivo en una amplia gama de cicies, icus e pacietes c psriasis cutea per si artritis.(12, 17) En los últimos años, varios grupos han reportado la presencia de Anti-CCP (+) en portadores de PsA con una prevalencia que varía según el estudio entre el 5,6% al 15,7%, lo cual es estadísticamente signicativo en com 

Aicerpo Ai-Ppio Ciriao Ccico e Arrii Reaoie, Arrii Poriáica  Ora Eereae

paración con la prevalencia de los Anti-CCP en población saa.�16 Lo que diculta aún más la interpretación de estos Anti-CCP (+) en pacientes con PsA es que en la mayo  ría e s cass s aectas exhibe ua eermea e curso progresivo, con poliartritis simétrica, mayor número e articuacies cmprmetias y u curs cíic tór pido con desarrollo de enfermedad erosiva, haciendo inevitable su comparación con los pacientes afectados por una AR clásica que cursan con Anti-CCP (+), más aún cua e aisis etaa e caa cas permitía c cuir que ms e a mita e s aectas cumpía c cuatr  ms e s criteris e a ACR para e iagóstic de AR; pero, al mismo tiempo, presentaban características cíicas y raiógicas csicas e a PsA, hacie que a cexistecia e ambas eermeaes �AR y PsA uera una alternativa plausible pero estadísticamente muy difícil e currir y emstrar. (12, 14, 16) Pr tr a, así cm s pacietes c PsA y Ati CCP (+) se caracterizarían por el desarrollo de cuadros de poliartritis simétrica, los pacientes con PsA y Anti-CCP (-) exhibe cuars cíics e cmprmis axia  aisa e iteragicas istaes, actiitis, etesitis  espiar tritis que no necesariamente tienen un curso tan agresivo. ¿Príams arriesgars a ecir etces que  a presecia de Anti-CCP en PsA tendría un valor pronóstico similar al que se e ha atribui e AR? Se ha especulado que la alta positividad de los AntiCCP en PsA podría ser un falso positivo, causado por reactividad de los anticuerpos ante epítopes no citrulina  s existetes etr e substrat peptíic empea e s tests e ELISA, per est ue esmeti e e estui de Vander Cruyssen, quien demostró que la reactividad de los Anti-CCP en PsA era verdaderamente dirigida contra motivos citrulinados del péptido testeado mediante el uso de antígenos citrulinados sintéticos y péptidos que conte  ía argiia e ugar e citruia cm ctres. (9) Otro de estos estudios comparó la prevalencia de AntiCCP e pacietes c psriasis que presetaba  carecía de compromiso articular, así como también en sujetos con AR tempraa y pbació saa cm grups ctr. Los resultados obtenidos muestran que un 74% de los pacientes con AR temprana fueron positivos para AntiCCP, un 7% de los pacientes con PsA fueron también Anti-CCP (+), sólo un 0,7% de los pacientes con psoria  sis sin compromiso articular resulto ser anti-CCP (+) y nalmente un 2% de la población sana resultó ser AntiCCP (+).(17) De este m, a ierecia etre s pacietes c PsA respect e s psritics si cmprmis articuar resultó ser estadísticamente signicativa; sin embargo,

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la prevalencia en el grupo de PsA fue maniestamente mer c respect a grup e AR tempraa, pr  que s AtiCCP matería su capacia para rietar e iagóstic ierecia etre ambas etiaes.(17) N hub crreació etre s títus e AtiCCP y el número de articulaciones sensibles o inamadas. Tam  pc, etre a presecia e cambis raiógics y/ cm prmis ucia tat e e grup e AR tempraa cm e e e PsA, a ierecia e  ampiamete emstra e trs estuis e AR y AtiCCP. Vander Cruyssen también evaluó la presencia de FR y Anti-CCP en pacientes con PsA. Al respecto, el 7,8% de los pacientes con PsA tenían Anti-CCP (+) en título signicativo (necesario para alcanzar una especicidad > 98,5%) y nuevamente los afectados se caracterizaron pr u mayr úmer e articuacies cmprmetias y ersiaas a a raigía, pese a presetar ccmi tatemete aguas e as características cíicas csicas de PsA denidas por McGonagle. Nuevamente, esta pre  valencia de 7,8% resultó ser muy superior a lo esperado (1,5%) para un test con tan elevada especicidad para AR (95%).(9) Cm ya ue mecia, e aisis etaa e ta la evidencia existente y las características clínicas y radio  ógicas particuares e s pacietes c PsA hace muy improbable que la alta prevalencia de Anti-CCP en este grup cíic resute só e a ccmitacia e ambas eermeaes.(9) Otra hipótesis pausibe sería que pacietes c PsA y Anti-CCP (+) sufrieran de una superposición de ambas eermeaes, per c e esarr e ua rma precí ica e AR, pricipamete cua se sabe que a prese cia e s AtiCCP puee ateceer e añs a iici e as maiestacies cíicas e a AR. (8, 9, 17) Otr estui, e u itet pr etermiar e pape especíco de los Anti-CCP en PsA, evaluó su prevalen cia, curso clínico y la presencia de asociaciones genéticas simiares a as existetes para AR. A respect, u 5,6% e los PsA fueron Anti-CCP (+), 0% de los controles sanos y 97% de las AR. (8) A su vez, el FR fue positivo en el 8,7% e s pacietes c PsA, 5% e s ctres sas y e 100% e s pacietes c AR. C respect a s pacie tes con PsA y FR (+), éstos se caracterizaban por ser pbació e mayr ea,  se reaciar c a pre secia e epítpe cmparti, tampc c e esarr de enfermedad erosiva, con el número de articulaciones cmprmetias i c e us e DMARD y só e 5% e ellos tenía ambas pruebas positivas (Anti-CCP y FR). (8) La presencia de Anti-CCP (+) en PsA, en cambio, fue signicativamente relacionada con la presencia de epítope compartido (HLA-DRB1*0101 o HLA-DRB1*0104) (P <

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0,005), con el desarrollo de una enfermedad erosiva siendo sugerentes en las radiografías de manos y/o pies (P < 0,05), un elevado número de articulaciones comprometidas (P < 0,02 y a ecesia e usar DMARD preczmete e a evolución de la enfermedad (P < 0,05), pese a que todos pseía características csicas e PsA, cm e cmpr mis e uñas y a presecia e pacas psriticas. (8) A pesar de que la prevalencia de los Anti-CCP obte ia para s pacietes c PsA ue much mayr a a esperada para la alta especicidad del test, ésta no alcanzó signicancia estadística; sin embargo, es importante des tacar que est pría ser pruct e pequeñ tamañ e as pbacies empeaas e e estui. Au así, es ue vamente destacable que los pacientes con PsA y Anti-CCP (+) mostraran un perl de características clínicas y genéti  cas similares a los pacientes con AR y Anti-CCP (+).(8) De este modo nuevamente podríamos aventurarnos a decir que la presencia de Anti-CCP (+) en pacientes con PsA permitiría denir a un subgrupo de pacientes con pro  nóstico más reservado, similar a lo que ocurre en AR, pero esta vez con una característica especial: los Anti-CCP en PsA sí estaría reacias c a presecia e epítpe cmparti.(8, 9) La pregunta clave, entonces, sigue siendo: ¿son verda  deramente los pacientes con PsA y Anti-CCP (+) portado res de una enfermedad más agresiva o son pacientes que expresa ccmitacia e ambas eermeaes? Estu is ms etaas y c mayres tamañs pbaciaes s ecesarios para denir este aspecto.

AntI-CCP En OtRAs EnfERmEdAdEs Como ya fue mencionado, pese a la alta especicidad exhibia pr s AtiCCP para AR, su etecció e tras patgías reumatógicas y  reumatógicas istitas e a AR ha hech sspechar que a etecció e AtiCCP e ests trs cass  ecesariamete sería epeiete e citruia y que, pr  tat, su pesquisa represetaría sólo una reactividad inespecíca de diferentes anticuerpos existentes en estas otras enfermedades con los péptidos incluidos en los kits comerciales. Pr ejemp, e pacietes c hepatitis autimue tipo 1 (HAI-1) se ha detectado hasta un 19% de Anti-CCP (+) en ausencia de patología articular e incluso en títulos tan elevados como los encontrados en pacientes con AR, per e ms e 50% e ests aticuerps s ie peietes e citruia, ya que reaccia iistitamete con motivos peptídicos que contienen citrulina o arginina. Pr tr a, pacietes c tras eermeaes reumat ógicas, cm a PsA, Sírme e Sjögre y Reumatism

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Palindrómico muestran una reactividad sérica dependiente de citrulina de un 87% al 93% de las muestras que resultan reactivas.�13 Etces se ha sugeri que s AtiCCP etectas en HAI-1 serían parte del gran pool de autoanticuerpos picaes presetes e e suer e ests pacietes y las reactividades obtenidas serían en relación a diferentes epítopes de los péptidos usados en los kits comerciales y  ecesariamete epeietes e citruia, pr  que no deberían ser considerados como verdaderos Anti-CCP y carecen del valor diagnóstico y pronóstico. �13 Para disminuir estos “falsos positivos”, la confec ción de Anti-CCP2 utiliza ciclado de péptidos obtenidos a partir de librerías peptídicas sintéticas que han sido optimizadas para evitar reacciones que no sean especí  camente dirigidas contra el motivo citrulinado. Luego, para asegurar la reactividad antígeno-especíca (depen  dientes de citrulina) los kits comerciales son testeados con el suero de pacientes con AR y con péptidos sintéti  cs e a citruia ha si rempazaa pr a argiia como control negativo. (9, 13) Los Anti-CCP también se han usado como una forma de interpretar el valor pronóstico de un FR positivo pesqui sa e prtares e eermeaes ieccisas cróicas que pueden cursar durante su evolución con manifestacio es articuares �artragias, artritis, xerstmía, xerta mía, etc.) como una forma de denir si estas alteraciones son verdaderamente atribuibles a su enfermedad de base o si se est e presecia e iici e ua AR y existe cc mitacia e s eermeaes �ieccisa y articuar. A respect existe resutas iscrates. Pr ejemp, existe u estui(18) que compara la preva ecia e FR y AtiCCP e prtares e TBC pumar con reciente diagnóstico y previo al inicio del tratamiento, c respect a pbació saa epiemiógicamete cm parabe. Ls resutas emstrar que, e ambas pbaci nes, los títulos de FR y Anti-CCP (+) eran signicativa mete superires a s ectras e pbació saa, e forma que el FR fue positivo en un 62% de los pacientes con TBC versus un 2,6% en población sana, mientras que los Anti-CCP fueron positivos en un 32% de los enfermos c TBC cmpara c u 2,6% e a pbació ctr, simiar a FR. Aems, a presecia e AtiCCP se crreació sólo con historia de tos y ebre prolongada, pero no con a presecia e sítmas reumatógics. De esta rma, se consideran estos resultados como una evidencia para cuestionar la especicidad de los Anti-CCP en infecciones cróicas que curse c maiestacies articuares, simi ar a  que actece para e FR. (18)

Aicerpo Ai-Ppio Ciriao Ccico e Arrii Reaoie, Arrii Poriáica  Ora Eereae

Pr tr a, estuis reaizas e tras eermea des infecciosas crónicas como la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) han apoyado el uso de los Anti-CCP e e iagóstic ierecia e a etigía e as maies tacies articuares. En este caso, el objetivo fue evaluar la prevalencia de Anti-CCP en una población infectada por el VHC, para lo cual fueron separados en dos grupos: aquellos infecta  s que presetaba sítmas articuares y tr grup que carecía e eas, para ueg cmparars c ua pba ció aectaa pr AR estabecia. (19) En cuanto a los resultados, los pacientes con VHC y artralgias mostraron mayores porcentajes de positividad de FR (54%) con respecto a los infectados sin artralgias (27%), pero siempre con valores menores a los pacientes con AR (87%). Con respecto a los Anti-CCP, sólo un 5% de los pacientes con VHC y artralgias resultó ser AntiCCP (+) con respecto al 0% de positividad obtenido en el grupo de VHC sin artralgias en comparación con el 78% e s pacietes e grup c AR.(19) E esta prtuia, s AtiCCP sí pría ser c sieras cm u marcar serógic rietar e e iagóstic ierecia e patgía articuar e pacietes con infección por VHC, por lo que podrían ser empleados para iscrimiar a etigía e ua artritis a mes e este grup e pacietes. (19)

lesiones erosivas, haciendo necesario el uso de DMARD e rma precz. T est ha patea a psibiia e que s Ati CCP posean, al igual que en AR, algún valor pronóstico e e esarr e a eermea  bie participe e a siopatogenia de la misma. Pero por otro lado existe la psibiia e que se trate e ccmitacia e ambas eermeaes articuares. S ecesaris ms estuis clínicos y poblacionales para denir tal condición. Fiamete es imprtate cmetar que s AtiCCP también han sido usados como una forma de orientar el iagóstic etiógic e maiestacies articuares e pacietes c eermeaes ieccisas cróicas u tras enfermedades autoinmunes en que la baja especicidad e FR hace iapicabe su us. A respect, s estuis s escass y sus resutas, ctraictris, e m que se sugiere que a iterpretació e estuis serógics e e iagóstic ierecia e patgía articuar e pacie tes con enfermedades sistémicas se haga con extrema pre caució y basas pricipamete e a cíica ms que e s resutas e abratri.

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En conclusión, los Anti-CCP son signicativamente más prevalentes en pacientes con AR respecto de otras patgías �reumatógicas y articuares y much ms signicativos aún cuando se compara su prevalencia con respect a a pbació saa y es e esta característica, su alta especicidad, donde radica su actual uso clínico en el iagóstic ierecia e ests cuars. Daa su estrecha reació c e epítpe cmparti y a participació e s AtiCCP e a patgeia e a AR, se logra comprender por qué su positividad es el más imprtate actr preictr e esarr e eermea erosiva en pacientes con AR tanto seropositiva como sero negativa, como en predecir el desarrollo de una AR en pacietes que cursa c artritis iiereciaas. En los últimos años se ha demostrado que la positivi dad de los Anti-CCP en PsA es signicativamente mayor que la obtenida en población sana, así como también en pacietes c psriasis per si cmprmis articuar. Además, los afectados por PsA que poseen Anti-CCP (+) recuetemete esarra ua eermea piarticuar con un curso clínico agresivo y desarrollo temprano de

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