Anemii Final

ANEMII GENERALITATI DEFINITIE Sunt afectiuni caracterizate prin scaderea hemoglobinei circulante sub valorile normale pentru vârsta si sex (adult, barbati < 13 g%, femei < 12 g%). Adaptarea organismului la anemie 1. adaptarea intraeritrocitara se face prin cresterea activarii caii principale a glicolizei si cresterea producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu scaderea afinitatii hemoglobinei pentru O2. Curba de disociere a oxihemoglobinei se deplaseaza spre dreapta, tesuturile primind o cantitate mai mare de O2. 2. adaptarea extraeritrocitara se face prin: a) redistribuirea sângelui în organism spre zonele “nobile” (cord, creier, rinichi) b) cresterea volumului plasmatic pentru compensarea volumului sanguin c) cresterea debitului cardiac prin cresterea frecventei cardiace si a volumului - bataie. CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA I. Anemii prin consum exagerat de eritrocite 1. prin pierdere de sânge acuta sau cronica 2. prin distrugere crescuta a hematiilor (hemoliza) de cauza corpusculara sau extracorpusculara. II. Anemii prin producţie insuficienta de hematii 1. prin deficit nutriţional de fier, vitamina B12, acid folic (anomalie calitativa a eritropoiezei) 2. prin defect al sintezei hemoglobinei 3. prin reducerea precursorilor eritroizi în: a) aplazia medulara - pura - anemia aneritroblastica - globala b) infiltraţia măduvei osoase în: - leucemii - limfoame - mielom multiplu - metaplazia mieloida cu mielofibroza - carcinoame 4. prin eritropoieza ineficienta (eritropoieza aparent activa care nu asigura un număr adecvat de hematii circulante) a) în boli cronice b) în insuficiente endocrine: hipofizara, tiroidiana c) în insuficienta renala cronica d) în talasemii III. Anemii prin mecanisme multiple ex: în cancere prin pierdere de sânge + infiltraţia măduvei + anemie de tip inflamator în talasemii prin hemoliza + hematopoieza ineficienta CLASIFICAREA DUPĂ MORFOLOGIA ERITROCITULUI I. Anemie normocitara si normocroma. VEM = 85 - 100 µ3 CHEM = 31 - 35 g/100 ml 1. Anemie prin sângerare acuta 2. Anemii hemolitice 3. Anemii inflamatorii 4. Anemii prin insuficienta medulara a) anemia aplastica b) anemia aneritroblastica c) anemii prin infiltrarea măduvei cu celule maligne, mielo-fibroza, granulomatoza, d) displazii congenitale sau dobândite e) anemia din insuficienta renala cronica f) anemii din boli endocrine II. Anemie microcitara si hipocroma VEM < 85 µ3 1

CHEM < 30 g/100 ml 1. anemia feripriva 2. anemia inflamatorie 3. anemia sideroblastica ereditara sau dobândita 4. hemoglobinopatii (talasemii) III. Anemie macrocitara si normocroma VEM > 100 µ3 CHEM = 31 - 35 g/100 ml 1. anemii megaloblastice a. prin deficit de vitamina B12 b. prin deficit de acid folic c. altele 2. anemii macrocitare nemegaloblastice CLASIFICARE ÎN FUNCTIE DE SEVERITATE I. Anemie uşoara Hb = 10 - 12 g% II. Anemie moderata Hb = 7 - 10 g% III. Anemie severa Hb < 7 g% SIMPTOMATOLOGIA GENERALA A SINDROMULUI ANEMIC Este în funcţie de: - severitatea anemiei - ritmul instalării anemiei (anemia instalata rapid este mai prost tolerata) - vârsta bolnavului - starea aparatului cardio-vascular capacitatea de transport a oxigenului (exemplu hemoglobina S asigura o mai buna oxigenare a ţesuturilor) Simptome: - astenie - cefalee, vertij - tulburări de vedere - zgomote auriculare - dispnee - palpitaţii - angina pectorala Semne clinice: - paloarea tegumentelor si mucoaselor - polipnee iniţial la efort, apoi si în repaus - tahicardie - suflu sistolic funcţional - edeme DATE BIOLOGICE UTILE PENTRU DIAGNOSTICAREA SINDROMULUI ANEMIC - Hemoglobina - Hematocrit - Număr de hematii, leucocite, trombocite - Indici eritrocitari VEM = Ht X 10 (N = 85 - 100 µ3) (Volum eritrocitar mediu) nr. hematii (mil) CHEM = Hb X 100 (N = 30 - 35 g/100 ml) (Concentratie medie a Ht Hb eritrocitare) HEM = Hb X 10 (N = 27 - 33 pg/cel) (Hb eritrocitara medie) nr. hematii (mil) - Numar de reticulocite N = 25.000 - 100.000 / mmc (0,5 - 1,5%) Valoare corectata = numar absolut de eritrocite X Ht bolnavului Ht normal - Examenul frotiului de sânge periferic arata forma, dimensiunile, încarcarea cu Hb a eritrocitelor, prezenta de blasti. 2

N diametrul eritrocitului = 7,2 - 7,9 µm - Indice de productie al reticulocitelor = Ret. % x Ht. Real / Ht. ideal Timp de maturatie > 3 = hiperregenerare < 2 = hiporegenerare “reticulocitele de stres” sunt mai mari si mai policromatofile - Indicele distributiei eritrocitare (“RDW”) - normal respecta curba lui Gauss - anormal evidentiaza o anizocitoza sau prezenta unei populatii duble eritrocitare - Medulograma: în maduva normala raportul dintre celule si spatiile grasoase este de 15 - 40%, modificarea lui evidenţiind o maduva hipo sau hiperplazica. Examinarea măduvei osoase este obligatorie când exista: - reacţie leucoeritroblastica (sugerează invazie neoplazica) - dispunerea eritrocitelor în rulouri (gamapatie monoclonala) - reticulopenie + pancitopenie - hipocromie (pentru analiza fierului medular) - prezenta unui numar mic de mieloblasti (pentru diagnosticul diferenţial între o leucemie acuta si un sindrom mielodisplazic). - Sideremie - Feritina serica - Capacitatea totala de legarea fierului - Capacitatea de saturare a transferinei - Eritrocinetica - Rezistenta globulara osmotica - Electroforeza hemoglobinei - Testul HAM - Determinarea vitaminei B12, acidului folic PARAMETRII ERITROCITARI NORMALI Barbati Femei 6 Nr. eritrocite (x 10 /mmc) 4,3 - 5,5 3,7 - 4,9 Hematocrit ( %) 40,5 - 52,5 36 - 46 Hemoglobina ( g/dl) 13 - 17 11 - 14,6 VEM (fl) 80 - 94 HEM (pg/celula) 25 - 33 CHEM (g/dl) 32 - 36 Reticulocite (%) 0,5 - 2 RDW (%) 12, 5 ± 1 Analize adiţionale VEM ↓ CHEM ↓ - feripriva 1. Bilanţul fierului - cronica simpla - compartimentul - sideroblastica circulant: sideremie, - talasemie CTLF - compartimentul de utilizare: feritina, hemosiderina medulara, sideroblasti inelari 2. Electroforeza Hb Ret. ↓ VEM ↑; CHEM = N - megaloblastica - nonmegaloblastica 3

1. Examenul M.O. 2. Det. Vit. B12 si acid folic

(boala cronica de ficat, hipotiroidie) VEM = N

3. Test Schilling, aciditate gastrica 1.Punctie biopsie CHEM = normal - aplazie medulara - dislocare medulara (neoplazie, fibroza, scleroza)

medulara 2. Bilantul Fe 3. Dozarea eritropoietinei circulante 4. Culturi medulare 5. Ex. citogenetic

ANEMIE Nr. Er. ↓; Hb ↓ Ht ↓ - Inspectia frotiului de sânge - Reticulocite - VEM; CHEM Ret. ↑

VEM CHEM variabile - hemolize - sechestrare splenica - stare posthemoragie acuta

ANEMII HIPOCROME MECANISME PATOGENICE: BLOCAJ ÎN SINTEZA ANOMALII ÎN METABOLISMUL SINTEZA GLOBINEI FIERULUI

PROTOPORFIRINA +

ANEMII SIDEROBLASTICE

Fe++

1. Teste de hemoliza 2. Frotiu medular 3. Teste pentru hemolize imune: test Coombs, aglutinine la rece hemolizine bifazice 4. Fragilitate osmotica; autohemoliza 5. Test Ham (HPN) 6. Test de siclizare 7. Electroforeza Hb TULBURĂRI ÎN

= HEM + GLOBINA = HEMOGLOBINA

ANEMIA FERIPRIVA ANEMIA CRONICA SIMPLA

BOLI TALASEMICE

ANEMII HIPOCROME (DEFICIT ÎN SINTEZA HEMOGLOBINEI) 4

CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME A. Tulburări în sinteza hemului I. Afectarea metabolismului fierului 1. Scăderea cantităţii totale de fier din organism: anemia feripriva 2. Repartiţia anormala a fierului în organism a. blocarea fierului în macrofage - anemia din bolile cronice - anemia din hemosideroza pulmonara b. anomalie în transportul fierului: atransferinemia congenitala sau dopândita c. blocarea receptorilor de fier a eritroblastilor: anemia Shahidi - Diamont II. Tulburarea sintezei protoporfirinei 1. Anemii sideroblastice ereditare 2. Anemii sideroblastice dobândite 3. Anemii sideroblastice secundare B. Tulburări în sinteza globinei I. Talasemii II. HbC, HbE ANEMIA FERIPRIVA DEFINIŢIE: este o anemie prin scăderea rezervelor de fier ale organismului. Ferocinetica Cantitatea de fier din organism este de aproximativ 4 g, fierul găsindu-se în structura hemoglobinei, mioglobinei, unor enzime (catalaze, citocrom), transferinei, feritinei si hemosiderinei, ultimele doua fiind forme de depozit. Aportul zilnic de fier este de aproximativ 10 - 20 mg/zi din care se absoarbe 10% (1 mg) absorbţia este reglata în funcţie de necesarul organismului putând creste până la de 5 ori valoarea normala. Necesarul de fier este mai mare în timpul sarcinii si alăptării (2-3 mg/zi, necesitând administrare suplimentara fata de dieta) si în perioadele de creştere. Alimentele bogate în fier sunt: - carnea roşie ( 3 - 4 mg/100 g) - ficatul (5 - 10 mg/100g) - gălbenuşul de ou (8 mg/100 g) - fasolea, legumele uscate (5-8 mg/100 g) - vinul (5 - 10 mg/l) Pierderile de fier sunt de 1-2 mg/zi. Sarcina si naşterea aproximativ 1 g de fier, iar lactaţia 1 mg/ zi. Fierul din alimente Fe3+ este transformat în Fe 2+ în prezenta acidului ascorbic care are rol de agent reducător si formează un complex molecular cu fierul, complex care este rapid rezorbabil. Fierul este transportat legat de o proteina plasmatica, transferina. Numai 1/3 din transferina leagă fierul restul de 2/3 fiind libera. Indicatorii utilizaţi în diagnosticul anemiei feriprive: - feritina 40 - 140 ng/ml (scade în anemia feripriva sub 12 ng/ml) - transferina 1 - 2,5 mg/ml - capacitatea latenta de legarea fierului (CLLF) - sideremia + CLLF = CTLF - capacitatea totala de legarea fierului (CTLF) 300 - 400 µg/100 ml - sideremia / CTLF = coeficient de saturare al transferinei N = 35% (scade în anemia feripriva sub 16%) ETIOLOGIE: I. 1. Pierderi în exces prin sângerări cronice - pe cale genitala - pe cale digestiva (ulcere, hernii hiatale, esofagite, cancere, polipoze, diverticuloze, colite inflamatorii, hemoroizi, parazitoze) - pe alte cai (urinara, respiratorie) - donatori de sânge (o donare de 400 - 450 ml pierde 200 - 250 mg fier) 5

2. Hemoliza intravasculara cronica cu hemoglobinurie si hemosiderinurie 3. Pierdere prin transferinurie (în sindromul nefrotic) . II. Deficit de aport - regim vegetarian strict - regim lactat prelungit la sugari III. Malabsorbtia - globala (aclorhidrie, gastrectomie, boala celiaca) - selectiva pentru fier (sindrom Riley) IV. Carente relative prin dezechilibru între aport si necesitati (sarcina, alaptare, prematuritate, perioade de crestere). PATOGENIE: Fe este un constituient al hemului, scaderea lui blocând eritropoieza. Sideropenia evolueaza în 3 timpi: 1. scaderea rezervelor de Fe cu cresterea siderofilinei 2. scaderea Fe seric 3. afectarea eritropoiezei. Anemia feripriva este o anemie aregenerativa, se datoreaza unui defect de sinteza a hemoglobinei, deci a productiei de hematii de catre maduva osoasa. Fe de depozit este legat de hemosiderina si feritina, hemosiderina fiind evidentiata prin coloratia Perls (30 - 90% din Fe de depozit e în maduva). Fe intra si în structura unor proteine si enzime (citocromi, catalaze, peroxidaze implicate în procesele de oxidoreducere celulara) explicând suferinta celulara generalizata. Scaderea alfa-glicero-fosfat-dehidrogenazei (Fe-enzima) determina scaderea tolerantei la efort a bolnavului si în lipsa anemiei. Scaderea activitatii monoaminoxidazei (MAO) determina tulburarea dezvoltarii nervoase si intelectuale la copii. Sideropenia determina atrofia mucoasei din portiunea superioara a tractului digestiv, realizând la nivelul stomacului o gastrita atrofica cu aclorhidrie histamino-refractara. TABLOU CLINIC Debutul este insidios. Simptome: - astenia se datoreaza scaderii hemoglobinei cu scaderea aportului de oxigen tisular si scaderii activitatii enzimelor Fe-dependente. - dispnee de efort, tahipnee - palpitatii - sufluri cardiace - cefalee, acufene Semne clinice: - modificari epiteliale: stomatita angulara glosita atrofica disfagie prin atrofia mucoasei esofagiene + dureri retrosternale = sindrom Plummer - Vinson gastrojejunale determinând anorexie, dureri epigastrice, diaree (gastrita atrofica anaclorhidremica) ozena, pica - modificari ale fanerelor: par uscat si friabil unghii friabile, plate (platonichie), exavate (choilonichie) - splenomegalie (în 10% din cazuri) - semnele bolii de baza TESTE DE LABORATOR - scaderea hemoglobinei si hematocritului - numarul de eritrocite este proportional mai putin scazut decât nivelul hemoglobinei - microcitoza VEM sub 80 µ3 (prin exces de mitoze eritroblastice) - hipocromie, eritrocite palide, anulocite - HEM scazut, CHEM scazut - poikilocitoza, anizocitoza prin eritropoieza ineficace - numar de reticulocite normal sau scazut 6

- ± leuco-trombocitoza (prin stimulare datorita sângerarii cronice) - sideremie scazuta - feritina serica scazuta < 10 µg/l - capacitatea totala de legare a fierului crescuta - coeficientul de saturare a transferinei scazut < 16% - protoporfirina libera eritrocitara crescuta (prin scaderea sintezei hemului) - coloratia Perls (cu ferocianura de potasiu sau albastru de Prusia) arata absenta rezervelor medulare de Fe (hemosiderinei) - în maduva sunt prezenti eritroblasti mici, zdrentuiti, maduva fiind normo sau hiperplazica, cu sideroblasti < 10% (N = 30 - 50%) - ± aclorhidrie gastrica - absorbtia intestinala a Fe crescuta peste 50% (N=5-30%) DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Diagnosticul diferential se face cu alte anemii hipocrome. 1) Anemii prin tulburari în transportul fierului (atransferinemii). a. congenitala Se transmite autosomal recesiv. Transferina serica este scazuta sau absenta (prin scaderea sintezei sau cresterea distrugerii ei). Fierul absorbit se depune în ficat ducând la hemocromatoza. Fierul nu ajunge în maduva osoasa, hemosiderina medulara fiind absenta. Fierul seric este scazut. CTLF este foarte scazuta (prin scaderea transferinei). b. secundare Se întâlnesc în: - sindromul nefrotic - eritroleucemie - infectii urinare cronice sau - transferina este anormala functional prin legare cu IgG (poate lega fierul dar nu se leaga de receptorul pentru transferina de pe membrana eritroblastului). Se trateaza cu plasma proaspata sau transferina purificata (tratament cronic). c. anemia prin deficit de cupru Cuprul este o feroxidaza, mentine fierul legat de transferina. Anemia este microcitara, hipocroma, hiposideremica si se asociaza cu: neutropenie, osteoporoza, fracturi de corpi vertebrali, leziuni similare celor din scorbut. Anemia apare în malnutritie, alimentatie parenterala prelungita, enteropatii exudative, boala Wilson. Diagnosticul se pune prin dozarea ceruloplasminei (scazuta sub 12 mg/dl) si a Cu seric (scazut sub 70 µg/dl). Tratamentul consta din saruri de cu 0,2 mg/kgc. 2) Anemii prin tulburari în utlizarea fierului la nivelul membranei eritroblastice. a. congenitala: sindromul Shahidi-Nathan-Diamont Este o tulburare genetica cu scaderea sintezei glicoproteinei ce reprezinta receptorul pentru complexul transferina - Fe de pe suprafata eritroblastilor. b. dobândita Este o boala autoimuna cu sinteza de IgM antireceptor al transferinei. 3) Anomalii în depozitarea Fe: A) Anemie inflamatorie (anemia cronica simpla) Este o anemie moderata, de obicei normocroma si normocitara. Prelungita devine hipocroma si microcitara. Apare în: - infectii (tuberculoza, supuratii, osteomielita, endocardita bacteriana subacuta) - neoplazii 7

ca

- colagenoze - alte boli imune Mecanisme de producere: - tulburarea metabolismului fierului, cu fixarea lui în macrofage Creste producerea de interleukina I cu cresterea sintezei de apoferitina si lactoferina care determina blocarea fierului în macrofage - scaderea productiei de transferina circulanta si cresterea numarului receptorilor pentru transferina de pe macrofage - hipoplazie eritroblastica prin scaderea eritropoietinei - hemoliza usoara prin actiunea unor factori extracorpusulari - factori inhibitori ai eritropoiezei (durata de viata a eritrocitelor este sazuta) ex: - factor seric în poliartrita reumatoida si cancere - factor legat de macrofage în infectiile micotice - factor eliberat de celulele canceroase Caracteristici: - sideremie scazuta - capacitate totala de legare a fierului normala sau scazuta (prin scaderea transferinei circulante) - feritina serica crescuta - saturarea transferinei cu Fe scazuta (dar mai mare de 16%) - examenul maduvei osoase evidentiaza sideroblasti cu numar scazut si cresterea hemosiderinei din macrofage - sindrom inflamator (cresterea VSH, fibrinogenului, alfa 2 globuline) Tratament: - nu necesita tratament cu Fe - este al bolii de baza - se discuta oportunitatea tratamentului cu eritropoietina B) Hemosideroza pulmonara idiopatica Se caracterizeaza prin: - hemoragii intraalveolare, blocarea fierului în macrofagele pulmonare, anemie hipocroma microcitara severa. Este posibila asocierea cu alte boli cu mecanism imun: LED, PTI, artrite reumatoide, boala celiaca, sindrom Goodpasture, sindrom nefrotic, gamapatii monoclonale cu IgA. Din punct de vedere clinic prezinta tuse, hemoptizie, dispnee, hipertensiune arteriala pulmonara, insuficienta cardiaca. Macrofagele din sputa sunt încarcate cu Fe. Probele functionale respiratorii arata scaderea capacitatii vitale si a difuziunii oxigenului. Administrarea de Fe59 sau Cr51 evidentiaza acumularea izotopului în leziunile pulmonare. Tratamentul consta din feroterapie, imunosupresoare (ciclofosfamida, azatrioprina, corticoterapie) si corticoizi inhalatori. 4) Talasemii Sunt anemii hipocrome si microcitare. Fe seric este normal sau crescut . Diagnosticul se pune prin electroforeza, hemoglobina. 5) Anemia sideroblastica Face parte din sindroamele mielodisplazice . Este o anemie diseritropoietica, producându-se moartea intramedulara a eritroblastului datorita deficitului de sinteza a hemului. Caracteristici: - prezenta de eritroblasti cu granule de fier perinuclear (mitocondrii + fier) numiti sideroblasti în coroana sau inelari > 60%. - anemia este de tip normocitar sau microcitar, hipocrom si aregenerativ - fierul seric este crescut Cauze: - congenitala (apare la barbati, are transmitere recesiva legata de cromosomul X) 8

- dobândita b) secundara determinata de: - toxine, etanol, saturnism, cloramfenicol, ciclofosfamida - în cadrul altor boli: limfom, mielom, boli mieloproliferative, neoplazii - deficitul de vitamina B6 Este posibil ca în evolutie sa se transforme în leucemii acute. Tratament: - îndepartarea medicamentelor si toxicelor - vitamina B6 200 mg/zi - în anemii severe transfuzii de MER în cantitati mici datorita riscului de hemocromatoza - acid folic, prednison, androgeni - interferon, eritropoietina, GM-CSF, interleukina 3, transplant de maduva osoasa (sunt în studiu). DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL ANEMIILOR HIPOCROME

Anemia feripriva Anemia cronica simpla Anemia sideroblastica Talasemii

Sideremia

CTLF

PEL

Feritina

↓↓ ↓ ↑ ↑↑

↑↑ N, ↓ N N

↑ N, ↑ N N

↓ ↑ ↑ ↑

Fe medular Macrofag e ↓ ↑ ↑ ↑

Sideroblas ti ↓ ↓ ↑ (inelari) ↑

EVOLUTIA ANEMIEI FERIPRIVE Stadii: I. Epuizarea rezervelor: - Fe seric normal - hemoglobina normala - feritina scazuta - transferina crescuta II. Stadiul de eritropoieza sideropriva: - sideremie scazuta - capacitate totala de legare a fierului crescuta peste 350 µg/100 ml - coeficient de saturare al transferinei scazut sub 16% III. Microcitoza, hipocromie VEM scazut, CHEM scazut IV. Instalarea anemiei V. Aparitia modificarilor epiteliale Evolutia este în general favorabila în câteva saptamâni daca este tratata. Dupa 5 - 10 zile de tratament se produce criza reticulocitara. Netratata se produce agravarea anemiei si tulburarilor trofice cu malabsorbtie secundara si instalarea unui cerc vicios. Prognosticul este în functie de cauza anemiei. Complicatii: - cardiovasculare: cardiopatie ischemica, insuficienta cardiaca - neuropsihice - tulburari gastro-intestinale - infectii severe (micotice) - tromboze (ale membrelor inferioare, sinusurilor cerebrale) - cancer gastric (secundar atrofiei gastrice) si faringoesofagian (favorizat de leziunile inflamatorii subcricoidiene) TRATAMENT: 1. Tratamentul bolii de baza 2. Refacerea rezervelor de fier 9

Preparate de fier per os sub forma de saruri: Glutamat feros - Glubifer 100 mg /dg, 23 mg Fe / dg Fumarat feros 100 mg / cp Sulfat feros - Ferro-Gradumet 105 mg/dj. Gluconat feros - Ferglurom fiole buvabile 12 (24) mg/fiola Doza 100 - 200 mg Fe / zi în 3 prize Se asociaza un acidifiant gastric - vitamina C Reactii adverse:- greata, varsaturi, dureri epigastrice, diaree, constipatie Durata tratamentului este de cel putin 3 luni dupa corectarea anemiei (în medie 6 luni) Pentru unele boli tratamentul cu fier se face toata viata (ex. boala Rendu-Osler) Lipsa de raspuns la tratament se constata în caz de malabsorbtie sau de continuare a sângerarii. Preparate de fier cu administrare parenterala: Fe polimaltozat 100 mg Fe/fiola Fe Haussmann 100 mg/fiola Jectofer (Fe - Sorbitol) Reactii adverse: durere, pigmentare, sarcom la locul injectarii, reactii anafilactice severe. Indicatii: - bolnavi cu tulburari digestive, sindroame de malabsorbtie, - bolnavi psihici - bolnavi cu deficit congenital al proteinei transportoare la nivelul celulei endoteliale. Transfuziile de sânge se fac numai pentru corectarea rapida a anemiei înainte de interventii chirurgicale sau de nastere. 3. Tratament preventiv al carentei martiale - din sarcina se administreaza 50 mg Fe/zi din luna a IV-a - la prematuri - la gastrectomizati - la donatorii de sânge

ANEMII MEGALOBLASTICE DEFINITIE: Sunt boli celulare generale determinate de carenta de vitamina B12 si / sau acid folic caracterizate prin modificari ale celulelor sanguine, mucoasei digestive si a sistemului nervos. ETIOLOGIE: A) Deficitul de vitamina B12 1. aport insuficient (regim vegetarian) 2. absenta factorului intrinsec (anemia Biermer) 3. gastrectomia, cancerul gastric 4. deficienta congenitala de factor intrinsec 5. malabsorbtia intestinala: rezectii de ileon, ileita terminala, boala celiaca, malabsorbtie selectiva de vitamina B12 (sindrom Imerslund) 6. consum exagerat: botriocefaloza, disbacterioze intestinale (diverticuloze, anastomoze, fistule) 7. medicamente care interfereaza cu absorbtia vitaminei B12 (Colchicina, Neomicina, Fenformin) 8. deficienta ereditara de transcobalamina II B) Deficitul de acid folic 1. aport insuficient 2. alcoolismul cronic (deficit de captare si stocare, malnutritie, malabsorbtie) 3. malabsorbtie: boala celiaca, rezectii jejunale, malabsorbtie selectiva a acidului folic 4. medicamente care interfereaza cu absorbtia acidului folic (sulfamide, anticonvulsivante, colestiramina, izoniazida, salazopirina) 5. consum exagerat: sarcina, neoplazii, parazitoze 6. pierderi exagerate: anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive (psoriazis) 7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor enzime (dihidrofolat-reductaza, metionin-sintetaza) în cursul unor boli hepatice C) Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic - sindroame de malabsorbtie 10

D) Alte cauze independente de vitamina B12 si acidul folic 1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia acuta Di Guglielmo 2. anemii congenitale diseritropoietice 3. aciduria orotica (tulburare ereditara a metabolismului pirimidinelor) 4. medicamente care interfereaza cu metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina, Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C). Vitamina B12 Exista 2 forme stabile de cobalamine - Ciancobalamina - Hidroxicobalamina - surse: proteine animale, - necesar: 1 - 3 µg/zi - se combina cu factorul intrinsec sintetizat de celulele parietale gastrice din corpul si fundul stomacului si cu proteinele R - se absoarbe la nivelul ileonului - se leaga în plasma de proteine plasmatice (transcobalamine I, II, III) - nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml - este depozitata în ficat 3 - 5 mg - pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale, bila, descuamarea celulelor epiteliale - anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la aparitia deficitului (organismul are rezerve mari) Acidul folic - surse: folatii din alimente de origine animala si vegetala (ficat, legume verzi, ciuperci, cereale, ciocolata, fructe uscate) se distrug prin conservare si fierbere excesiva - necesar: 100 - 200 µg folati / zi (este mai mare în sarcina) - se absorbe la nivelul duodenului si jejunului dupa ce poliglutamatii au fost transformati în monoglutamati - nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml - se depoziteaza în ficat 8 - 20 mg - se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea celulelor epitaliale si ale tractului intestinal, bila, urina, transpiratie sau saliva - anemia apare mult mai rapid dupa instalarea deficientei fata de anemia prin deficit de vitamina B12. FIZIOPATOLOGIE Vitamina B12 si acidul folic intervin în sinteza acizilor nucleici. Vitamina B12 participa la metabolismul acidului folic si la degradarea unor acizi grasi. Metilcobalamina transforma 5 metil-tetrahidrofolatul în tetrahidrofolat care intervine în transformarea homocisteinei în metionina. Deficitul de metionina determina deficit al fosfatil-colinei si proteinei metilate care intra în structura tecii de mielina. Adenozil-cobalamina transforma metil-malonil-CoA în succinil-CoA intermediar în ciclul Krebs, furnizor de energie pentru mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA determina sinteza de acizi grasi anormali încorporati în lipidele neuronale. Se observa si o eliminare urinara crescuta a cidului metilmalonic. Acidul folic în prezenta dihidrofolat - reductazei se transforma în tetrahidrofolat care participa la sinteza timidinelor, deci a ADN-ului. Deficitele de vitamina B12 si acid folic determina aparitia megaloblastozei. Megaloblastul este un eritroblast patologic cu o cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare , cu nucelu mare si citoplasma în cantitate normala (asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatica). O parte din eritroblastii anormali sunt abordati în maduva ducând la o eritropoieza ineficienta calitativa. Se realizeaza si o hemoliza periferica. Tulburarea de sinteza a ADN-ului influenteaza si granulopoieza (mielocite si metamielocite gigante) si trombopoieza precum si alte celule cu multiplicare activa (celulele epiteliului tractului digestiv). Schema: Interventia vitaminei B12 si acidului folic în sinteza acizilor nucleici

ANEMIA BIERMER Este mai frecventa în Europa de Nord. Frecventa este mai mare la femei si creste cu vârsta. 11

Se produce printr-un mecanism autoimun. Se poate asocia cu alte boli autoimune: tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedov, diabetzaharat, vitiligo, insuficienta suprarenaliana, sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau trombocitopenie autoimuna. TABLOU CLINIC 1. Tablou clinic de anemie - astenie - dispnee - tahicardie, sufluri cardiace - paloare - subicter - ± splenomegalie - ± edeme 2. Sindrom digestiv - glosodinie - limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa (glosita Hunter) - greata, varsaturi, dureri abdominale - diaree - aclorhidrie histaminorefractara - ± hepatosplenomegalie 3. Sindrom neurologic - neuropatia prin deficit de vitamina B12 poate îmbraca urmatoarele aspecte: a. neuropatie periferica b. degenerescenta cordoanelor posterioare si / sau laterale c. demielinizare focala a substantei albe Clinic bolnavii prezinta: - parestezii si slabiciune musculara - pierderea memoriei, depresie, apatie - simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze, stupoare - obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri - ataxie - diminuarea reflexelor osteotendinoase - alterarea sensibilitatii profunde - sindrom de cordon lateral (parapareza spastica, accentuarea reflexelor osteotendinoase, semn Babinski prezent) PARACLINIC - anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM > 110 µ3 normocroma - anizocitoza si poikilocitoza - numar de reticulocite scazut - granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10 lobi) cu nucleu hiperpigmentat - leucopenie si trombocitopenie - maduva osoasa (aspect de “maduva albastra”): - hiperplazie eritroida, megaloblastoza - metamielocite gigante - megakariocite hipersegmentate - vitamina B12 în ser < 100 pg/ml - acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml - folati eritrocitari < 160 ng/ml - acid metil-malonic urinar crescut peste 3 mg/24 ore - homocisteina seria crescuta (test precoce) - test Schilling - determinarea factorului intrinsec este laborioasa 12

- anticorpi anticelule parietale gastrice si anti-factor intrinsec - anaciditate gastrica histaminorefractara - aspect gastroscopic de gastrita atrofica - teste care evidentiaza hemoliza intramedulara - bilirubina indirecta crescuta - Fe seric normal sau crescut - LDH crescut - lizozim crescut - testul dU supresiei Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care determina încorporarea timidinei tridiate în ADN. Normal dezoxiuridina determina supresia încorporarii. În caz de megaloblastoza supresia este redusa. - test terapeutic (se face când nu se pot doza vitamina B12 si acidul folic). Se administreaza vitamina B12 1 µg/zi sau acid folic 50 µg/zi timp de 6 zile. Între ziua a IVa si a VIII-a se determina numarul de reticulocite si Fe seric. testul este pozitiv daca numarul de reticulocite este > 200.000/mm3 si scade nivelul fe seric. Testarea se poate face succesiv cu cele 2 medicamente facându-se pauza timp de 2 saptamâni între ele. TRATAMENT I. Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid folic. a) Anemia Biermer Se administreaza Vit. B12 pe cale parenterala dupa urmatoarea schema: 100 γ / zi timp de 2 saptamâni apoi 100 γ de 2 - 3 ori / saptamâna pâna la 2 luni apoi 100 γ / luna toata viata. La 5 - 7 zile de la începerea tratamentului se produce criza reticulocitara. Se asociaza tratament cu Fe din saptamâna a 2-a (poate apare deficit de Fe prin consum crescut în faza de eritropoieza accelerata). În formele severe se face tratament cu potasiu întrucât vit. B12 determina patrunderea potasiului intracelular cu risc de aparitie a hipopotasemiei. Transfuzii mici de masa eritrocitara se fac numai exceptional în cazul unui tablou clinic sever. Se asociaza tratament cu acid folic. b) Carenta de acid folic Se administreaza acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (în functie de cauza). În cazul administrarii de medicamente antifolice se asociaza tratament cu acid folinic- Leucovorin 24 mg/zi. II. Tratament etiologic 1. Antiparazitar în botriocefaloza 2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical în malabsorbtie 3. Întreruperea medicamentelor toxice EVOLUTIE. COMPLICATII Anemia Biermer netratata evolueaza spre exitus. Tratamentul cu vitamina B12 se face toata viata (nu este influentata cauza). Normalizarea hemoglobinei se realizeaza în aproximativ 6 saptamâni. Sindromul neurologic poate fi ireversibil. Bolnavii cu anemie Biermer au risc de dezvoltare a unui neoplasm gastric motiv pentru care necesita supraveghere endoscopica anuala. ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA 1. Nou-nascut (fiziologic) 2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al acetaldehidei) 3. Boli hepatice cronice 4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata) 5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina) 6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin) 7. Sarcina 8. Boli pulmonare cronice 13

9. Anemie sideroblastica 10. Anemie aplastica.

ANEMII HEMOLITICE Definitie. Sunt afectiuni caracterizate prin scurtarea duratei de viata a hematiilor (sub 120 zile). Hiperhemoliza se evidentiaza prin: - masurarea duratei de viata a eritrocitelor marcate cu Cr51 - procentajul hemolizei zilnice (N = 1 - 2%) Sindromul hemolitic se caracterizeaza prin: I. Date care evidentiaza distructia crescuta a hematiilor a) Sânge 1. Hemoglobina, hematocrit scazute 2. Bilirubina indirecta crescuta 3. Haptoglobina scazuta 4. Hemopexina scazuta 5. Methemalbumine 6. Hemoglobinemie crescuta 7. LDH (izoenzima 2) crescuta 8. Fe seric crescut b) Urina 1. Urobilinogen crescut 2. Hemoglobinurie 3. Hemosideremie c) Materii fecale 1. Stercobilinogen crescut II. Date care evidentiaza activitatea eritropoietica crescuta a) Sânge 1. Reticulocitoza (> 150.000/mm3) 2. Macrocitoza 3. Eritroblastoza 4. Leucocitoza 5. Trombocitoza b) Maduva osoasa 1. Hiperplazia seriei eritrocitare M/E ≤ 1 (N = 3 - 4/1) c) Alte date 1. Cresterea turnover-ului plasmatic al Fe 2. Cresterea turnover-ului Fe în eritrocite Date clinice Anemie + Icter Splenomegalie ± Alte semne - ulcere maleolare - deformatii osoase - litiaza biliara ± Crize de eritroblastopenie pasagera (datorita infectiilor cu gram (-), parvov.) Clasificarea I. 1. Anemii congenitale 2. Anemii dobândite II. 1. De cauza corpusculara a) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative sau cantitative) - drepanocitoza - hemoglobine instabile - talasemii b) deficit enzimatic care produce instabilitate de membrana (enzimopatii) - reducerea producerii de energie: deficit de piruvat-kinaza 14

- reducerea potentialului redox: deficit de G6 PDH c) defect structural al membranei (membranopatii) - constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza - dobândite: acantocitoza, hemoglobinuria paroxistica nocturna (boala Marchiafava - Micheli) 2. De cauza extracorpusculara a) imunologice - prin autoimunizare - prin izoimunizare - medicamentoase b) toxice: - plumb, medicamente c) bacteriene d) parazitare: malaria e) mecanice f) arsuri

DREPANOCITOZA Este un defect de structura al globinei ce consta în înlocuirea celui de al 6-lea acid aminat din lantul β (valina în locul acidului glutamic) cu aparitia hemoglobinei S. Aceasta hemoglobina altereaza forma si rezistenta hematiilor (hematii în secera). Rezultatul este hemoliza extra si intravasculara si blocajul microcirculatiei cu hipoxie secundara. Boala se transmite autosomal recisiv, la rasa neagra, în bazinul Mediteranean. Tablou clinic Forma homozigota (HbS > 80%) - icter hemolitic - febra - manifestari articulare: dactilita - dureri abdominale Evolueaza cu crize de hemoliza repetata si crize de tromboze cu infarcte splenice ce duc la atrofia splinei, infarcte pulmonare, osoase, renale, neurologice. Asociaza infectii, hipodezvoltare staturala, deformari scheletale, ulcere cronice gambiere, litiaza biliara. Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) este asimptomatica. Pot apare infarctizari în caz de hipooxigenare când saturatia hemoglobinei cu oxigen este mai mica de 40% (anestezie, zbor cu avionul). Date de laborator: - prezenta hematiilor în secera si a poikilocitozei - electroforeza hemoglobinei evidentiaza hemoglobina de tip S - test de siclizare în prezenta metabisulfitului Tratament - simptomatic - al infectiilor recurente - antalgice - hidratare - oxigen hiperbar - suplimentare cu acid folic - tranfuzii de mase eritrocitare în caz de hemolize severe sau sechestrare splenica acuta Prevenirea bolii se face prin diagnosticul prenatal prin studiul ADN-ului. Pentru prevenirea siclizarii se evita sursele de infectii, deshidratarea si temperaturile prea crescute sau prea scazute. Evolutie Decesul se produce în primii 2 ani prin sechestrare splenica acuta sau infectii datorate hiposplenismului si anomaliilor de opsonizare ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE ENZIMATICE (ENZIMOPATII) 1. Deficitul de Piruvat-kinază – Deficitul PK determină defect în producerea de energie 15

– – – – a. b. 2.

a. b. -

Boala se transmite autosomal recesiv Se manifestă ca o hemoliză cronică + pusee acute Hematiile au aspect normal sau sunt crenelate Diagnosticul se pune prin: proba autohemolizei la 48 ore – hemoliza este accentuată, nu se corectează la glucoză, se corectează la ATP dozarea enzimei Tratament – transfuzii splenectomie în caz de sechestrare splenică Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza - Deficitul de G6PDH impiedică transformarea NADP+ în NADPH care este cofactor al glutation peroxidazei. Deficitul determină o acumulare de produşi peroxidici toxici care vor determina leziuni la nivelul hemoglobinei (precipitate – corpi Heinz), membrane eritrocitare (hemoliză) şi spectrinei (rigidizare). Gena care determină boala se găseşte pe cromozomul X Se manifestă ca: hemoliză cronică permanentă sau hemolize paroxistice induse de: medicamente oxidante (antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, antibiotice- Cloramfenicol, Streptomicină, antimalarice, tuberculostatice – HIN, antiepileptice, sulfamide, vitamina K, C) boabe de fasole din specia “fava” boli dobândite – hepatita acută virală diagnosticul se pune prin dozarea activităţii enzimei şi determinarea producţiei de NADPH Tratament – evitarea medicamentelor oxidative Transfuzii la nevoie Splenectomie – de discutat pentru hemoliza cronică.

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE STRUCTURALE ALE MEMBRANEI

-

Microsferocitoza ereditară (boala Minkowski-Chauffard) Are transmitere autosomal dominantă. Defectul constă în scăderea conţinutului în spectrină, o proteină din structura membranei eritrocitare şi defect în interacţiunea cu proteina 4.1. Acesta produce destabilizarea stratului dublu lipidic al membranei eritrocitare cu formarea de microcite şi perturbarea funcţiei ATP-azei Na+, K+cu aport crescut de Na în celulă, hiperhidratare şi formarea de sferocite. Microsferocitele au o rigiditate crescută ceea ce va determina hemoliza sferică. Boala se manifesta ca o anemie cronică cu pusee paroxistice, care pot fi crize minore sau majore de deglobulinizare. Litiaza biliară este frecventă (85% din cazuri). Diagnosticul se pune prin: evidenţirea microsferocitelor pe frotiul de sănge periferic (peste 50% din hematii) scaderea rezistentei globulare osmotice (hemoliza se corecteaza prin adaos de glucoza si nu prin adaos de ATP) scaderea conţinutului în spectrină (determinarea radioimunometrică) caracterul familial al bolii. Tratament Splenectomie (nu se face înainte de 5 ani datorită riscului infecţios postoperator). Se indică în anemiile severe sau medii, dacă există fenomene de compresiune sau infarcte splenice repetate. Transfuzii de sânge Acid folic Colagoge, cooleretice ELIPTOCITOZĂ (OVALOCITOZĂ) Se transmite autosomal dominant Se datorează unor defecte ale citoscheletului, spectrinei şi proteinei 4.1 Hematiile au forma ovală sau eliptică. Manifestările clinice sunt cel mai frecvent absente sau îmbracă aspect de hemoliză cronică în 12% din cazuri. 16

ACANTOCITOZA Hematiile au aspect de hematii cu spiculi Forma congenitală se datorează unei a beta lipoproteinemii congenitale. Există şi o formă dobândită. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ NOCTURNĂ (BOALA MARCHIAFAVA-MICHELI) Boală foarte rară. Sunt diagnosticate câteva sute de cazuri. Este o boală a celulei stem caracterizată prin formarea de eritrocite, leucocite şi trombocite anormale, cu sensibilitate exagerată la acţiunea lipică a complementului activat şi a propertinei. Anomalia hematiilor determină hemoliza intravasculara cronică cu accese acute. Afecţiunea este dobândită. Se datorează unui defect al membranei: deficit de DAF (decay accelerating factor),factor responsabil de degradarea C3 – convertaze. Rezultatul este amplificarea fracţiunii C3 b a complementului deficit de fosfatidil – inozitol care asigură legarea DAF de membrană Scăderea nocturnă a pH-ului activează complementul şi explică hemoglobinuria nocturnă, cu apariţia urinilor negre matinale. Clinic, se manifesta ca o hemoliză cronică sau pacienţi aparent sănătoşi cu episoade de hemoglobinurie nocturnă (urini de culoare neagră, + crize dureroase abdominale, + tromboze repetitive). Hemoglobinuria poate apare şi după infecţii, exerciţiu fizic, transfuzii de sânge. Tablou paraclinic: anemie hemolitică neutropenie, scăderea fosfatazei alcaline leucocitare trombocitopenie măduva osoasă: hiperplazie eritroidă sau aplazie medulară hemoglobinurie şi hemosiderinurie. hiposideremie (aspect de anemie hipocromă) test Ham (hemoliză în mediu acid) test Crosby test cu sucroză anticorpi monoclonali care detectează structurile legate de fosfatidil-inozitol. Evoluţia este gravă cu crize repetate de hemoliză şi tromboze venoase sau arteriale. Evoluează spre aplazie medulară şi foarte rar spre leucemie acută. Tratament tranfuzii de masă eritrocitară spălată preparate de fier per os dacă apare microcitoză secundară hemoglobinuriei cronice (cu atenţie deoarece pot declanşa crize de hemoliză) perfuzii de Dextran în crizele acute (leagă properdina) steroizi PDN 60 mg/zi androgeni acid folic transplant de măduvă osoasă. ANEMII HEMOLITICE TOXICE Etiologia este reprezentată de toxice care nu acţionează prin mecanism alergic şi nu provoacă autoimunizare. Mecanisme: a. alterează metabolismul globular cu formare de corpi Henz care deformeaza membrana eritrocitului b. agresiune directă asupra membranei Etiologie: Toxice profesionale sau accidentale: anilină, benzen, nitrobenzen, naftalină, plumb Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetină Alţi agenţi terapeutici: oxigenul hiperbar, apa distilată Toxine: venin de şerpi, toxine ale unor ciuperci 17

1. 2. -

1. -

2.

-

ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE ŞI PARAZITARE Apar în septicemia cu Bacteroides perfringens, mai rar în septicemii cu coli, streptococi hemolitici, clostridii, leptospiroze. Pot apare şi în malarie. ANEMII HEMOLITICE DE CAUZĂ MECANICĂ Cauze: turbulenţă provocata de proteze (mai ales intracardiace) pasajul în vase alterate (microangiopatie) Etiologie: Valve intracardiace, proteze vasculare Microagiopatii: coagulare intravasculară diseminată sindromul hemolitic şi uremic purpura trombotică trombocitopenică cancere cu metastaze (medulare) LED, PAN HTA malignă Eclampsia Angioame gigante Pe frotiul de sânge periferic apar schizocite (fragmente de hematii cu formă triunghiulară), hematii în formă de semilună sau microsferocite. Gravitatea acestor forme de hemoliză este dată în special de afectarea renală. Sunt posibile remisiuni spontane şi recăderi. Uneori necesită epurare extrarenală. ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZARE Fetomaternă imunizarea mamei împotriva antigenelor eritrocitare ale fătului cea mai frecventă şi mai gravă este în sistem Rh (mamă Rh -, tată Rh+, pentru antigenul D) prima sarcină este normală, în ultimele săptămâni hematii fetale trec în circulaţia mamei, aceasta dezvoltând anticorpi anti D. În a doua sarcină anticorpii materni sunt reactivaţi, trec transplacentar şi determină hemoliza hematiilor fătului. Poate apare şi la prima sarcină dacă mama a fost imunizată anterior prin transfuzie incompatibilă cu sânge Rh pozitiv. Hemoliza poate fi indusă şi de incompatibilitatea în alte sisteme Kell, Duffy, Kidd, Lews, ABO sau de alte antigene ale sistemului Rh: c, C, e, E. Diagnostic – Anemie hemolitică neonatală cu risc de icter nuclear Test Coombs pozitiv în sângele din cordonul ombilical Anasarcă feto-placentară Moarte intrauterină Avorturi repetate Tratament – preventiv: gama-globuline specifice anti-D (inhibă producerea de Ac anti-D la mamă) transfuzii intrauterine de hematii Rh – plasmafereze repetate pentru epurarea Ac circulanţi Posttransfuzională Ac formaţi sunt de tip IgM şi vor determina aglutinare, hemoliză + CIVD Incompatibilitatea ABO determină hemoliză intravasculară Manifestări clinice: congestie facială febră, frison dureri toracice lombalgii 18

1. 2. 3. -

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. I.

-

hemoglobinurie scăderea T.A. atingere renală până la anurie şoc Tratament oprirea transfuziei combaterea şocului şi CIVD: plasmă proaspătă diureză osmotică, furosemid, Manitol HHC Antipiretice Dializă renală ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ MEDICAMENTOASĂ Tip haptenă apare la Peniciline în doze mari, cefalosporine, Cisplatin mecanism: fixarea medicamentului pe membrana eritrocitară cu apariţia de Ac anti complex medicament-eritrocit test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori şi cu ser anti-C tratament – întreruperea administrării medicamentului Tip complexe imune apare la Rifampicină, Sulfamide, Chinină mecanism: medicamentul se cuplează cu o proteină serică, se formează anticorpi impotriva acestui complex care se va fixa pe suprafaţa eritrocitelor şi va determina activarea C cu hemoliză. Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C Anticorpi tip IgM Anemie hemolitică autoimună propriu-zisă apare la – Metil-dopa, Acid Mefenamic, Procainamidă, Hidaltoină mecanism: inhibiţia LTs cu activarea LB Ac sunt de tip IgG activi la cald Test Coombs pozitiv (10 – 20%) cu ser antiglobulinic ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE Se datorează sintezei de anticorpi împotriva unor antigene normale ale eritrocitelor. Complexele eritrocit + antigen + C3 vor fi fagocitate de macrofage. Etiologie: Boli maligne ale ţesutului limfoid: leucemia limfatică cronică, boala Waldenstrom, limfoame. LED, sclerodermie, poliartrită reumatoidă. Infecţii virale – mononucleoza infecţioasă, citomegalvirus, hepatita acută virală. Infecţii cu mycoplasme. Ciroza hepatică. Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, L-dopa. Tumori ovariene. Sifilis Cauze necunoscute (50%). ANEMIA HEMOLITICĂ AUTOIMUNĂ CU ANTICORPI LA CALD Ac au o activitate maximă la 37oC, sunt de tip IgG, pot fixa complementul şi au specificitate antiRh (produc hemolize IgG1 şi IgG3) Apare în boli de collagen, limfoproliferări de tip B, după administrare de medicamente. Pe frotiul de sânge periferic se evidenţiază: sferocite, normoblaşti, un număr crescut de reticulocite. Tratament: tratarea cauzei când se cunoaşte transfuzii de sânge Prednison 1,5 – 2 mg/kgc/zi –3-4 săptămâni apoi se scade lent Splenectomie în caz de eşec al prednisonului sau necesar de doze prea mari 19

II.

-

-

Sechestrare splenică importantă Imunosupresoare în caz de eşec al splenectomiei (Azatioprină, Ciclofosfamidă) Ig i.v. 40 mg/kgc/zi – 5-7 zile ANEMIA HEMOLITICĂ CU ANTICORPI LA RECE Ac au activitate maxima la 4oC, cunt de tip IgM, puternic fixatori de complement, dirijaţi împotriva antigenelor eritrocitare I. Apare în infecţii virale (virus Epstein-Barr), cu micoplasme, colagenoze, limfoproliferări B. Clinic Bolnavii prezintă fenomene Raynaud, acrocianoză, hemoglobinurie declanşată de frig. Pe frotiul de sânge periferic se evidenţiază hematii aglutinate în fişicuri. Testul Coombs este pozitiv cu ser anticomplement. Testul pentru aglutinină la rece este pozitiv. Tratament evitarea temperaturilor scăzute imunosupresoare: Clorambucil, Ciclofosfamidă, transfuzie de masă eritrocitară (se evită transfuziile de sânge integral intrucât aduc aport de complement) plasmafereză în formele grave. HEMOGLOBINOPATIILE TALASEMII Transmitere autosomală Deficit de debit de sinteză -> scăderea cantităţii Ub/E -> microcitoză; hipocromie Adult Globina – 4 lanţuri de polipeptide HbA1 (α2 β2 ) - 97 – 99% HbA2 (α2 δ2) - 1 – 3,5% HbF (α2 γ2) - urme (1%) Gene - α - 2 pe cromosomul 16 care codifică sinteza lanţurilor γ, δ, β pe cromosomul 11. Fiziopatologie defect de sinteză al Hb. heterozigoţii au numai microcitoză. exces al lanţului omolog – precipită în eritroblast β-talasemii Defect genetic Scăderea sau absenţa lanţurilor β Creşterea lanţurilor δ sau/şi γ

Exces de lanţuri α

Creşterea HbA2 şi/sau HbF

α 4 (precipită)

Hiperplazie Eritroidă Masivă

Eritroblast

Hematie

Eritropoietina Hemoliză intramedulară (eritropoieza

Hemoliză periferică

ineficientă) Hipoxie Anemie Forma homozigotă (boala Cooley) -

la copilul mic 20

Clinic: anemie severă cu mecanismele: hemoliză ineficienţa eritropoiezei (prin precipitarea eritroblaştilor) hipersplenismul întârziere în dezvoltare facies mongoloid craniu in turn – Rx. - aspect de margine în perie (creşte diploeea prin hiperplazie medulară) fragilitate osoasă crescută hepato-splenomegalie importantă Paraclinic: anizopoikilocitoză hematii +/- macro, megalocitoză (deficit asociatVit. B12, acid folic) +/- în ţintă +/- cu punctaţii bazofile +/- nucleate reticulocitoză moderată electroforeza hemoglobinei : HbF 90% -> cedează mai greu O2 creşte HbA2 (5-10%) sideremie crescută, CTLF scăzut Evoluţie: mortală înainte de 20 de ani hemocromatoză posttransfuzională (ficat – ciroză hepatică; măduva osoasa, pancreas – diabet bronzat, miocard – tulburari de ritm şi insuficienta cardiaca) litiaza biliara Tratament: transfuzii -> menţinerea Hb la 11g% chelatori de fier – desferoxamină (Desferal) 2-4 g/zi splenectomie în hipersplenism + vitamina B12, acid folic transplant de măduvă, drenaj biliar preventiv – diagnostic antenatal Forme heterozigote Forma intermediară αβδγ β talasemii – creşte Hb A2 (> 3,5% -> 7% creşte HbF (1-5%) δ β - talasemii – creşte HbF microcitoză + anemie +/- hipocromie + hematii în ţintă nu se tratează, evitarea – infecţii, efort, mediu toxic risc de transmitere a tarei se poate confunda cu o anemie hiposideremică Forma minor – anemie hipocromă microcitară Alte Hb anormale - Hb Lepore – lanţ non α (fuziunea lanţului δβ) persistenţa ereditară a HbF α - TALASEMII Sindroame: 1. Hemoglobinopatia Bart (hidrops fetal) – 4 δ -> deleţia a tuturor celor 4 gene 2. HbH (β4) --/-α -> precipitare 3. α - talasemia 1 --/αα heterozigotă anemie moderată -

21

4. 5.

α - talasemia 2 -α / -α homozigotă purtător silenţios -α/αα

hipocromă microcitară ANEMII APLASTICE (A.A.)

Definitie Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut hematopoietic. Apar ca efect al alterarii celulelor stem hematopoietice. Clasificare Anemii aplastice - congenitale - Sdr. Fanconi Transmitere autosomala recesiva + nanism pigmentare bruna a pielii microcefalie oligofrenie hipogenitalism anomalii scheletare - dobândite Factori ce produc A.A. 1. Defect intrinsec de proliferare - posibil dezvoltarea tardiva a unor clone a N -> HPN, mielodisplazie, LA 2. Afectarea elementelor micromediului 3. Mecanism autoimun - supresia hematopoiezei e mediata de LT CD 8 - efect benefic: imunosupresie, imunomodulare (ciclosporina) 4. Predispozitie genetica (+ HLA - DR2) Etiologie 1. Agenti fizici sau chimici a) Actiune în functie de doza: benzen si derivati, radiatie ionizanta, med. citostatice b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate individuate (r. Idiosincrazica) - Cloramfenicol - Sulfamide (CTX) - Anticonvulsivante (Fenitoin) - Fenilbutazona, Indometacin - Compusi Au, Bi, Hg - Sedative - Meprobamat, Clordelazin - Antidiabetice orale (Tolbutamid) 2. Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic 3. Sarcina 4. H.P.N. 5. Idiopatice 50% Diagnostic diferential Cu alte pancitopenii: 1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei: - M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, mielofibroza, M.M. - deficitul Vitamina B12 si/sau acid folic 2) Distructie crescuta în periferie - Splenomegalie cu hipersplenism - LED - Infectii severe - HPN Clinic - Debut insidios Insuficienta medulara - anemie - sindrom infectios - sindrom hemoragic sau - pentru forme secundare - saptamanii sau luni de la expunere NU exista hepato-spleno-adenomegalie (prezenta acestora sugereaza pancitopenie de alta cauza): leucemii 22

- limfoame - hipersplenism - metastaze medulare - anemia Biermer Biologic Anemie normocroma, normocitara (rar macrocitara) - Reticulocite scazute (< 1%) - Neutropenie < 500 / mmc forme severe - Trombocitopenie < 20.000/mmc M.O. - hipocelularitate fara celule maligne (oblig. punctie biopsie medulara) - creste Fe seric -> prin neutilizare + depunere în organe Tratament Scop - Obtinerea remisiunii 1) Suprimarea agentului etiologic 2) Combaterea complicatiilor datorate insuficientei medulare - transfuzie de M.E. - antibioterapie energica - perfuzii de masa granulocitara (citopenie foarte importanta) - combaterea sindromului hemoragic - PDN, Vitamina C - transfuzii de masa trombocitara 3) Androgeni (stimuleaza în special eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5 mg/kg/zi, 3 luni 4) Corticosteroizi în doze mari PDN - 2 mg/kg/zi 5) Imunomodulatoare - Globulina antilimfocitara (GAL) - Ciclosporina A 6) Transplant de M.O. - Indicatii - tineri < 40 ani - forme severe - donatori compatibili ± Imunosupresoare -> înainte de transplant Ciclofosfamide + Prednison Evolutie Remisiune - partiala - sub pragul de risc L < 2000/mmc Tr < 100.000/mmc - completa (10%) Evolutie -> leucemii acute, mielodisplazii, hemoglobinurie paroxistica nocturna APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE Anemie + reticulocitopenie Etiologie I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr. Diamond Blacfan) II. Dobândite 1) Idiopatice 2) Parvovirus, v. mononucleozei infectioase, v. Urlian 3) Medicamente: AZT, Fenitoin 4) Benzen 5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin 6) Boli autoimune - LES, PR 7) Insuficienta renala 8) Malnutritia.

23